Всасывание Нетупитант
Данные по абсолютной биодоступности нетупитанта у человека отсутствуют. По данным двух исследований (нетупитант, внутривенно) биодоступность у человека составляет более 60 %.
В исследованиях с применением однократных пероральных доз, нетупитант определяли в плазме крови от 15 минут и до 3-х часов после введения. Изменение концентрации препарата в плазме крови представляет собой процесс поглощения первого порядка и достигает Cmax примерно через 5 часов. Наблюдалось сверхпропорциональное увеличение Cmax и AUC параметров для доз от 10 мг до 300 мг.
У 82 здоровых добровольцев, принимающих однократную дозу нетупитанта 300 мг, максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) составляла 486 ± 268 нг/мл (среднее ± стандартное отклонение), а среднее время достижения максимальной концентрации (Tmax) составляло 5,25 часа, AUC составляла 15032 ± 6858 х.нг/мл.
В обобщенном анализе, у женщин наблюдалось более сильное влияние нетупитанта по сравнению с мужчинами; регистрировалось 1,31-кратное увеличение Cmax, и 1,02-кратное увеличение AUC, а также увеличение в 1,36 раза периода полувыведения.
AUC0-? и Cmax нетупитанта увеличились в 1.1 и 1.2 раза, соответственно, после употребления пищи с высоким содержанием жиров.
Палоносетрон
При пероральном приеме палоносетрон хорошо абсорбируется, а его абсолютная биодоступность достигает 97 %. После однократной пероральной дозы с использованием буферного раствора среднее значение максимальной концентрации палоносетрона (Cmax) и площадь под кривой концентрация-время (AUC 0-?) были пропорциональны дозе в диапазоне от 3,0 до 80 мкг/кг у здоровых добровольцев.
У 36 здоровых мужчин и женщин, которые получали однократную дозу 0,5 мг палоносетрона, максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) составляет 0,81 ± 1,66 нг/мл (среднее ± стандартное отклонение) и время максимальной концентрации (Tmax) составило 5,1 ± 1,7 часа. У пациентов женского пола (n = 18), средняя AUC была на 35% выше, а средняя Cmax на 26 % выше, чем у пациентов мужского пола (n = 18).
У 12 онкобольных, которые принимали однократную дозу 0,5 мг палоносетрона за один час до химиотерапии, Cmax составляет 0,93 ± 0,34 нг / мл и Tmax - 5,1 ± 5.9 часов. AUC у онкобольных была на 30% выше, чем у здоровых добровольцев.
Пища с высоким содержанием жира не влияла на Cmax и AUC при пероральном приеме палоносетрона.
Распределение
Нетупитант
При однократном пероральном приеме нетупитанта 300 мг онкобольными, распределение нетупитанта характеризуется двухкамерной моделью с предполагаемым средним общим клиренсом 20,5 л/ч и большим объемом распределения в центральном отсеке (486 л). Связывание нетупитанта и его двух основных метаболитов М1 и М3 с белком плазмы человека >99 % при концентрациях в пределах от 10 до 1500 нг/мл. Третий основной метаболит М2 на >97% связан с белками плазмы.
Палоносетрон
Палоносетрон имеет объем распределения около 8,3 ± 2,5 л/кг. Около 62 % палоносетрона связывается с белками плазмы.
Метаболизм
Нетупитант
Три метаболита были обнаружены в плазме крови при пероральном приеме доз нетупитанта 30 мг и выше (производное дезметила, M1; производное N-оксида, М2; производное ОН-метила, М3). Исследования метаболизма in vitro показали, что CYP3A4 и, в меньшей степени, CYP2D6 и CYP2C9 участвуют в метаболизме нетупитанта. После приема однократной дозы нетупитанта, составляющей 300 мг, средние отношения радиоактивности нетупитант/плазма варьировались от 0,13 до 0,49 в течение 96 часов после приема. Соотношение зависит от времени с постепенно снижающимися значениями за 24 ч после приема, указывая на то, что нетупитант быстро метаболизируется. Средняя Cmax составляла примерно 11%, 47% и 16% исходного вещества для M1, M2 и M3 соответственно; у М2 была самая низкая AUC по отношению к исходному веществу (14%), тогда как AUC М1 и М3 составляла примерно 29% и 33% исходного вещества, соответственно. Метаболиты М1, М2 и М3 продемонстрировали фармакологическую активность в фармакодинамической модели животных, где М3 был натболее активным, а М2 наименее активным.
Палоносетрон
Палоносетрон выводится несколькими путями; примерно 50 % метаболизируется с образованием двух основных метаболитов: N-оксида-палоносетрона и 6-S-гидрокси- палоносетрона. Каждый из этих метаболитов обладает менее чем 1 % от 5-НТ3 активности антагониста палоносетрона. Исследования метаболизма in vitro показали, что изоферменты CYP2D6 и, в меньшей степени, CYP3A4 и CYP1A2 участвуют в метаболизме палоносетрона. Однако клинические фармакокинетические исследования не
выявили существенных отличий между быстрыми и медленными метаболизаторами субстратов CYP2D6.
Выведение
Нетупитант
При приеме однократной дозы Акинзео, нетупитант выводится из организма мультиэкспоненциальным путем, со средним периодом полувыведения, составляющим 88 часов у онкобольных. Почечный клиренс не является существенным методом выведения веществ, связанных с нетупитантом. Средняя доля пероральной дозы нетупитанта, которая выводится в неизмененном виде с мочой, составляет менее 1 %; в общей сложности 3,95 % и 70,7 % от радиоактивной дозы восстанавливались в моче и кале, соответственно.
Примерно половина радиоактивности при пероральном приеме нетупитанта [14C] восстанавливалась из мочи и кала в течение 120 ч после введения. Конечный период полувыведения завершается на 29-30 день после приема нетупитанта.
Палоносетрон
При однократном пероральном приеме дозы [14C]-палоносетрона 0,75 мг шестью здоровыми добровольцами, 85 % до 93 % от общей радиоактивности выводились с мочой, и от 5 % до 8 % выводились с калом. Количество неизмененного палоносетрона в моче
составляет примерно 40 % от введенной дозы. У здоровых добровольцев, которые принимали капсулы палоносетрона 0,5 мг, период полувыведения в конечной фазе (t1/2) палоносетрона составлял 37 ± 12 часов (в среднем ± стандартное отклонение), и у онкобольных - t1/2 составлял 48 ± 19 часов. После однократного введения приблизительно 0,75 мг палоносетрона внутривенно, общий клиренс палоносетрона у здоровых добровольцев составлял 160 ± 35 мл/ч/кг (среднее ± стандартное отклонение), а почечный клиренс составил 66,5 ± 18,2 мл/ч/кг.
Фармакокинетика у особых групп пациентов Нарушение функции печени
Нетупитант
Максимальные концентрации и общее влияние нетупитанта были увеличены у пациентов с легкой (п = 8), умеренной (п = 8), и тяжелой (п = 2) степенью печеночной недостаточности по сравнению со здоровыми добровольцами, хотя индивидуальная изменчивость регистрировалась у пациентов с печеночной недостаточностью и у
здоровых добровольцев. Воздействие нетупитанта (Cmax, AUC 0-t и AUC 0-?) по сравнению с соответствующими здоровыми добровольцами было на 11%, 28% и 19% выше при легкой и на 70 %, 88 % и 143 % выше при печеночной недостаточности средней степени, соответственно. Таким образом, корректировка дозировки для пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени не требуется. Существуют ограниченные данные в отношении пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (согласно классификации Чайлд-Пью ?9).
Палоносетрон
Печеночная недостаточность существенно не влияет на общий клиренс палоносетрона по сравнению со здоровыми добровольцами. В то время как период полувыведения в конечной фазе и среднее системное воздействие палоносетрона увеличивается у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени, снижение дозы не требуется.
Нарушение функции почек
Нетупитант
Специальных исследований для оценки воздействия нетупитанта на пациентов с почечной недостаточностью не проводилось. В исследовании ADME, менее 5 % от всех материалов, связанных с нетупитантом, выводились из организма с мочой, и менее 1 % дозы нетупитанта выводилось в неизмененном виде с мочой, поэтому любое накопление нетупитанта или метаболитов после приема однократной дозы незначительно. Кроме того, ФК исследование популяции не показало корреляцию между ФК параметрами нетупитанта и маркерами дисфункции почек.
Палоносетрон
Почечная недостаточность легкой и средней степени существенно не влияет на параметры ФK палоносетрона. Общее системное воздействие палоносетрона введенного внутривенно больным с почечной недостаточностью тяжелой степени по отношению к здоровым добровольцам увеличилось примерно на 28 %. В ФK исследовании популяции, пациенты со сниженным клиренсом креатинина (CLCR) также имели пониженный клиренс палоносетрона, но это снижение не привело к существенному изменению воздействия палоносетрона.
Таким образом, Акинзео можно принимать пациентам с почечной недостаточностью без корректировки дозы.
Влияние нетупитанта и палоносетрона не оценивалось у больных с терминальной стадией почечной недостаточности.
