Упаковка и форма выпуска
- Порошок для приготовления раствора для внутривенного введения, 1000 мг+200 мг.
Лекарственная форма
- Белый или почти белый с желтоватым оттенком, мелкокристаллический, гигроскопичный порошок
Состав
На 1 флакон:
Действующее вещество: амоксициллин 1000,0 мг, в виде амоксициллина натрия 1060,0 мг, клавулановая кислота 200,0 мг, в виде калия клавуланата 237,8 мг.
Фармакотерапевтическая группа
- антибиотик-пенициллин полусинтетический+бета-лактамаз ингибитор
Фармакодинамика
Механизм действия
Амоксициллин - полусинтетический антибиотик широкого спектра действия, обладающий активностью против многих грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. В то же время амоксициллин подвержен разрушению бета-лактамазами и поэтому спектр активности амоксициллина не распространяется на микроорганизмы, которые продуцируют эти ферменты.
Клавулановая кислота - ингибитор бета-лактамаз, структурно родственный пенициллинам, обладает способностью инактивировать широкий спектр бета-лактамаз, обнаруженных у микроорганизмов, устойчивых к пенициллинам и цефалоспоринам. Клавулановая кислота обладает достаточной эффективностью в отношении плазмидных бета-лактамаз, которые чаще всего обуславливают резистентность бактерий.
Двумя основными механизмами резистентности к комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой являются: 1. Инактивация бактериальными бета-лактамазами, которые сами не ингибируются клавулановой кислотой, включая различные аминокислотные последовательности, относящиеся к классам В, С и D по классификации Amber. 2. Изменения в пенициллин-связывающих белках, уменьшающие степень сродства антибактериального средства к мишени.
Снижение проницаемости наружной мембраны и механизмы эффлюксного насоса могут вызвать или способствовать формированию резистентности, особенно среди грамотрицательных микроорганизмов.
Присутствие клавулановой кислоты в препарате защищает амоксициллин от разрушения ферментами - бета-лактамазами, что позволяет расширить антибактериальный спектр амоксициллина.
Фармакодинамические эффекты
Ниже приведена классификация микроорганизмов в соответствии с их чувствительностью in vitro в комбинации амоксициллина и клавулановой кислоты".
Бактерии, обычно чувствительные к комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой
Грамположительные аэробы:
Bacilis anthrасis
Enterococcus faecalis
Listeria monocytogenes
Nocardia asteroides
Streptococcus pneumoniae1,2
Streptococcus pyogenes1,2
Streptococcus agalactiae1,2
Стрептококки группы Viridans1
Streptococcus spp. (другие бета-гемолитические стрептококки)1,2
Staphylococcus aureus (чувствительный к метициллину)1
Staphylococcus saprophyticus (чувствительный к метициллину)
Коагулазонегативные стафилококки (чувствительные к метициллину)
Грамположительные анаэробы:
Clostridium spp.
Peptococcus niger
Peptostreptococcus magnus
Peptostreptococcus micros
Peptostreptococcus spp.
Грамотрицательные аэробы:
Bordetella pertussis
Haemophilus influenzae1
Helicobacter pylori
Moraxella catarrhalis1
Neisseria gonorrhoeae
Pasteurella multocida
Vibrio cholerae
Грамотрицательные анаэробы:
Bacteroides fragilis
Bacteroides spp.
Capnocytophaga spp.
Eikenella corrodens
Fusobacterium nucleatum
Fusobacterium spp.
Porphyromonas spp.
Prevotella spp.
Прочие:
Borrelia burgdorferi
Treponema pallidum
Leptospira icterohaemorrhagiae
Бактерии, для которых вероятна приобретенная резистентность к комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой:
Грамотрицательные аэробы:
Escherichia coli1
Klebsiella pneumoniae1
Klebsiella oxytoca
Klebsiella spp.
Proteus mirabilis
Proteus vulgaris
Proteus spp.
Salmonella spp.
Shigella spp.
Грамположительные аэробы:
Corynehacterium spp.
Enterococcus faecium
Streptococcus pneumoniae 1,2
Стрептококки группы Viridans.
Бактерии, обладающие природной устойчивостью к комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой:
Грамотрицательные аэробы
Acinetobacter spp.
Citrobacter freundii
Enterobacter spp.
Hafnia alvei
Legionella pneumophila
Morganella morganii
Providencia spp.
Pseudomonas spp.
Serratia spp.
Stenotrophomonas maltophilia
Yersinia enterocolitica.
Прочие
Chlamydia pneumoniae
Chlamydia psittaci
Chlamydia spp.
Coxiella burnetti
Mycoplasma spp.
1- для данных бактерии клиническая эффективность комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой была продемонстрирована в клинических исследованиях.
2- штаммы этих видов бактерий не продуцируют бета-лактамазы. Чувствительность при монотерапии амоксициллином позволяет предполагать аналогичную чувствительность к комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой
Фармакокинетика
Всасывание
Амоксициллин и клавулановая кислота в комбинации не влияют на фармакокинетику друг друга.
Максимальная концентрация в плазме после болюсной внутривенной инъекции амоксициллина+ютавулановая кислота (1000 мг+200 мг) составляет 105 мкг/мл для амоксициллина и 28 мкг/мл для клавулановой кислоты, при введении 500 мг амоксициллина и 100 мг клавулановой кислоты - 32 мкг/мл и 10 мкг/мл соответственно.
Площадь под фармакокинетической кривой "концентрация-время" (AUC) амоксициллина (доза 1000 мг) составляет 76,3 ч*мг/л, клавулановой кислоты (доза 200 мг) - 27,9 ч*мг/л. AUC при введении 500 мг амоксициллина и 100 мг клавулановой кислоты - 25,5 и 9,2 ч*мг/л соответственно.
Распределение
При внутривенном введении комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой, терапевтические концентрации амоксициллина и клавулановой кислоты обнаруживаются в различных тканях и интерстициальной жидкости (в желчном пузыре, тканях брюшной полости, коже, жировой и мышечной тканях, синовиальной и перитонеальной жидкостях, желчи, гнойном отделяемом).
Амоксициллин и клавулановая кислота обладают слабой степенью связывания с белками плазмы крови. Оба компонента характеризуются низким связыванием с белками плазмы (около 13-20%).
В исследованиях на животных не было обнаружено кумуляции амоксициллина и клавулановой кислоты в каком-либо органе. Амоксициллин, как и большинство пенициллинов, проникает в грудное молоко. В грудном молоке могут быть обнаружены также следовые количества клавулановой кислоты. За исключением возможности развития диареи или кандидоза слизистых оболочек полости рта неизвестно никаких других негативных влияний амоксициллина и клавулановой кислоты на здоровье младенцев, вскармливаемых грудным молоком. Исследования репродуктивной функции у животных показали, что амоксициллин и клавулановая кислота проникают через плацентарный барьер. Однако не было выявлено негативного влияния на плод.
Метаболизм
10-25% от начальной дозы амоксициллина выводится почками в виде неактивного метаболита (пенициллоевой кислоты).
Клавулановая кислота подвергается интенсивному метаболизму до 2,5-дигидро-4-(2-гидроксиэтил)-5-оксо-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты и 1-амино-4-гидрокси-бутан-2-она и выводится почками, через желудочно-кишечный тракт (ЖКТ), а также с выдыхаемым воздухом в виде диоксида углерода.
Выведение
Как и другие пенициллины, амоксициллин выводится в основном почками, тогда как клавулановая кислота - посредством как почечного, так и внепочечного механизмов. Примерно 60-70% амоксициллина и около 40-65% клавулановой кислоты выводится почками в неизмененном виде в первые 6 часов после однократной болюсной инъекции препарата в дозировке 500 мг+100 мг или 1000 мг+200 мг.
Период полувыведения (Т1/2) амоксициллина (доза 1000 мг) составляет 0,9 ч, клавулановой кислоты (доза 200 мг) - 0,9 ч. Т1/2 при введении 500 мг амоксициллина и 100 мг клавулановой кислоты - 1 ч для обоих компонентов.
Одновременное введение пробенецида замедляет экскрецию амоксициллина, но не замедляет почечную экскрецию клавулановой кислоты (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами")
Показания
Бактериальные инфекции, вызванные чувствительными к препарату микроорганизмами:
- Инфекции нижних дыхательных путей (обострение хронического бронхита, долевая пневмония и бронхопневмония);
- Инфекции ЛОР-органов (средний отит, синусит, рецидивирующий тонзиллит)
- Инфекции мочевыводящих путей (в т.ч. цистит, уретрит, пиелонефрит);
- Инфекции органов малого таза (в т.ч. сальпингит, сальпингоофорит, эндометрит, септический аборт, пельвиоперитонит, послеродовый сепсис);
- Инфекции кожи и мягких тканей (флегмона, раневая инфекция, рожа, импетиго, абсцессы);
- Инфекции костей и суставов (в т.ч. хронический остеомиелит);
- Инфекции, передающиеся половым путем (гонорея);
- Другие инфекционные заболевания: септицемия, перитонит, интраабдоминальный сепсис, послеоперационные инфекции.
Профилактика послеоперационных инфекций, при хирургических вмешательствах на желудочно-кишечном тракте, органах малого таза, голове и шее, сердце, почках, желчевыводящих путях, а также при имплантации искусственных суставов.
Противопоказания
- Повышенная чувствительность к амоксициллину и клавулановой кислоте;
- повышенная чувствительность к пенициллинам, цефалоспоринам, другим бета-лактамным антибиотикам;
- эпизоды желтухи или нарушение функции печени в результате применения амоксициллина/клавулановой кислоты в анамнезе.
Способ применения и дозы
Препарат применяется внутривенно (в/в).
Режим дозирования зависит от возраста, массы тела и функции почек пациента, а также от тяжести инфекции.
Минимальный курс антибактериальной терапии составляет 5 дней. Максимальная продолжительность терапии может составлять 14 дней, после чего следует оценить ее эффективность и переносимость.
Дозы приведены в расчет на содержание амоксициллина/клавулановой кислоты.
Взрослые и дети старше 12 лети массой тела более 40 кг
Инфекции легкой и средней степени тяжести: 1000 мг/200 мг каждые 8 ч.
Тяжелые инфекции: 1000 мг/200 мг каждые 4-6 ч.
Профилактика в хирургии
Вмешательства, длящиеся менее 1 ч; 1000 мг/200 мг во время вводного наркоза .
Вмешательства, длящиеся более 1 ч: 1000 мг/200 мг во время вводного наркоза и далее до 4 доз 1000 мг/200 мг в течение 24 ч.
Пациенты с нарушением функции почек
Коррекция дозы основана на максимальной рекомендуемой дозе амоксициллина.
Клиренс креатинина >30 мл/мин
Коррекция дозы не требуется
Клиренс креатинина 10-30 мл/мин
Вначале 1000 мг/200 мг и далее 500 мг/100 мг 2 раза в сутки
Клиренс креатинина < 10 мл/мин
Вначале 1000 мг/200 мг и далее 500 мг/100 мг каждые 24 часа
Пациенты, находящиеся на гемодиализе
Коррекция дозы основана на максимальной рекомендуемой дозе амоксициллина.
Вначале вводят дозу 1000 мг/200 мг, далее 500 мг/100 мг каждые 24 ч и дополнительно 500 мг/100 мг в конце сеанса гемодиализа (для компенсации снижения уровней амоксициллина и клавулановой кислоты в плазме).
Пациенты с нарушением функции печени
Лечение проводят с осторожностью; регулярно осуществляют мониторинг функции печени.
Дети
Для детей с массой тела менее 40 кг дозу рассчитывают в зависимости от массы тела.
Младше 3 месяцев с массой тела менее 4 кг
(25 мг/5 мг)/кг каждые 12 ч.
Младше 3 месяцев с массой тела более 4 кг
(25 мг/5 мг)/кг каждые 8 ч.
У детей в возрасте младше 3 месяцев препарат следует вводить только медленно инфузионно в течение 30-40 минут.
От 3 месяцев до 12 лет
(25 мг/5 мг)/кг каждые 6-8 ч в зависимости от тяжести инфекции.
Дети с нарушением функции почек
Коррекция дозы основана на максимальной рекомендуемой дозе амоксициллина.
Клиренс креатинина >30 мл/мин
Коррекция дозы не требуется
Клиренс креатинина 10-30 мл/мин
(25 мг/5 мг)/кг 2 раза в сутки.
Клиренс креатинина < 10 мл/мин
(25 мг/5 мг)/кг каждые 24 ч.
Дети, находящиеся на гемодиализе
Коррекция дозы основана на максимальном рекомендуемом содержании амоксициллина. (25 мг/5 мг)/кг каждые 24 ч и дополнительно (12,5 мг/2,5) мг/кг в конце сеанса гемодиализа (для компенсации снижения уровней амоксициллина и клавулановой кислоты в сыворотке) и далее (25 мг/5 мг)/кг в сутки.
Дети с нарушением функции печени
Лечение проводят с осторожностью; регулярно осуществляют мониторинг функции печени.
Способ применения
Болюсное введение
Порошок разводят водой для инъекций.
Соотношение препарат/растворитель
Флакон
Растворитель (мл)
1000 мг/200 мг
20
Препарат можно вводить в виде медленной внутривенной инъекции длительностью 3-4 мин непосредственно в вену или же через катетер.
Полученный раствор необходимо ввести в течение 20 минут после разведения.
Инфузионное введение:
Препарат вводят внутривенно капельно в течение 30-40 мин, предварительно растворив порошок в объеме воды для инъекций, указанном в таблице выше, полученный раствор добавляют к 100 мл растворителя: 0.9% раствор натрия хлорида, раствор натрия лактата для внутривенного введения, раствор Рингера, раствор Рингера лактат по Хартману.
Побочные действия
Наиболее частыми нежелательными реакциями являются диарея, рвота и тошнота.
По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные реакции классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень часто (?1/10), часто (?1/100, <1/10), не часто (?1/1000, <1/100), редко (?1/10000, <1/1000) и очень редко (< 1/10000), частота неизвестна - по имеющимся данным установить частоту возникновения не представлялось возможным.
Инфекционные и паразитарные заболевания
часто: кандидоз кожи и слизистых оболочек;
частота неизвестна: рост резистентности микроорганизмов.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
редко: обратимая лейкопения (включая нейтропению), обратимая тромбоцитопения;
частота неизвестна: обратимый агранулоцитоз и обратимая гемолитическая анемия, удлинение времени кровотечения и протромбинового времени, анемия, эозинофилия, тромбоцитоз.
Нарушения со стороны иммунной системы
частота неизвестна: ангионевротический отек, анафилактические реакции, аллергический васкулит, синдром, сходный с сывороточной болезнью
Нарушения со стороны нервной системы
нечасто: головокружение, головная боль;
очень редко: судороги могут наблюдаться у пациентов с нарушением функции почек, а также у пациентов, получающих высокие дозы препарата. Бессонница, возбуждение, тревога, изменение поведения, обратимая гиперактивность;
частота неизвестна: асептический менингит, судороги.
Нарушения со стороны сосудов
редко: тромбофлебит (в месте введения).
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
часто: диарея;
нечасто: тошнота, рвота, расстройство пищеварения;
частота неизвестна: антибиотико ассоциированный коли (включая псевдомембранозный и геморрагический колит).
Нарушения со стороны кожи и подкожной жировой клетчатки
нечасто: кожная сыпь, зуд, крапивница; холестатическая желтуха;
редко: мультиформная экссудативная эритема;
частота неизвестна: синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, буллезный эксфолиативный дерматит, острый генерализованный экзантематозный пустулез (AGEP) и лекарственная сыпь с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS-синдром).
Нарушения со стороны мочевыделительной системы
частота неизвестна: кристаллурия, интерстициальный нефрит, гематурия.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
нечасто: повышение активности "печеночных" трансаминаз (умеренное повышение
аланинаминотрансферазы (АЛТ) и/или аспартатаминотрансферазы (ACT) наблюдается у пациентов, получающих терапию бета-лактамными антибиотиками, однако его клиническая значимость неизвестна);
очень редко: повышение активности гепатотоксичные препараты,
частота неизвестна: гепатит, холестатическая желтуха (отмечались при сопутствующей терапии другими пенициллинами и цефалоспоринами).
Нежелательные реакции со стороны печени наблюдались, главным образом, у мужчин и пациентов пожилого возраста и могут быть связаны с длительной терапией. Данные нежелательные реакции очень редко наблюдаются у детей.
Перечисленные признаки и симптомы обычно встречаются в процессе или сразу по окончании терапии, однако в отдельных случаях могут не проявляться в течение нескольких недель после завершения терапии. Нежелательные явления, как правило, являются обратимыми. Нежелательные явления со стороны печени могут быть тяжелыми, в исключительно редких случаях были сообщения о летальных исходах. Почти во всех случаях это были пациенты с серьезной сопутствующей патологией или пациенты, получающие одновременно потенциально гепатотоксичные препараты.
Передозировка
Симптомы: нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта и нарушения водноэлектролитного баланса. Кристаллурия, возникшая вследствие приема амоксициллин- содержащих препаратов, в некоторых случаях приводила к почечной недостаточности.
Лечение: симптоматическое. Амоксициллин и клавулановая кислота выводятся из крови с помощью гемодиализа.
При наличии в моче высоких концентраций амоксициллина он может при комнатной температуре выпадать в осадок в мочевых катетерах. Необходимо регулярно проверять проходимость таких катетеров.
Лекарственное взаимодействие
Бактерицидные антибиотики (в т.ч. аминогликозиды, цефалоспорины, ванкомицин, рифампицин) оказывают синергидное действие; бактериостатические лекарственные средства (макролиды, хлорамфеникол, линкозамиды, тетрациклины, сульфаниламиды) - антагонистическое.
Повышает эффективность непрямых антикоагулянтов (подавляя кишечную микрофлору, снижает синтез витамина К и протромбиновый индекс). При одновременном применении непрямых антикоагулянтов необходимо следить за показателем свертываемости крови как во время лечения, так и при отмене препарата.
Уменьшает эффективность пероральных контрацептивов, лекарственных средств (о чем необходимо предупредить пациенток, использующих в качестве метода контрацепции пероральные гормональные контрацептивные средства), в процессе метаболизма которых образуется парааминобензойная кислота, этинилэстрадиол - риск развития кровотечений "прорыва".
Диуретики, аллопуринол, фенилбутазон, нестероидные противовоспалительные средства и другие лекарственные средства, блокирующие канальцевую секрецию, повышают концентрацию амоксициллина.
Аллопуринол повышает риск развития кожной сыпи.
При одновременном применении с метотрексатом повышается токсичность метотрексата.
Пробенецид уменьшает выведение амоксициллина, увеличивая его сывороточную концентрацию.
У пациентов, получавших микофенолата мофетил, после начала применения комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой наблюдалось снижение концентрации активного метаболита - микофеноловой кислоты до приема очередной дозы препарата приблизительно на 50%. Изменения данной концентрации не могут точно отражать общие изменения экспозиции микофеноловой кислоты.
Применение препарата приводит к высокому содержанию амоксициллина в моче, что может приводить к ложноположительным результатам при определении глюкозы в моче (например, проба Бенедикта, проба Фелинга). В этом случае рекомендуется применять глюкозоксидазный метод определении концентрации глюкозы в моче.
Фармацевтическая несовместимость
Фармацевтически несовместим с растворами, содержащими кровь, протеины, липиды, глюкозу, декстран, бикарбонат. При одновременном применении с аминогликозидами антибиотики не следует смешивать в одном шприце и во флаконе для внутривенных жидкостей, поскольку в таких условиях аминогликозиды теряют активность.
Нельзя смешивать в шприце или инфузионном флаконе с другими лекарственными препаратами.
Особые указания
С осторожностью:
Печеночная недостаточность, заболевания желудочно-кишечного тракта (в т.ч. колит в анамнезе, связанный с применением пенициллинов), хроническая почечная недостаточность (клиренс креатинина < 30 мл/мин).
Беременность и лактация:
Беременность
Парентеральное применение комбинации амоксициллина и клавулановой кислоты не выявило тератогенных эффектов. У женщин с преждевременным разрывом плодных оболочек было установлено, что профилактическая терапия данной комбинацией может быть связана с повышением риска развития некротизирующего энтероколита у новорожденных. Препарат не рекомендуется применять во время беременности, за исключением тех случаев, когда польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Грудное вскармливание
Препарат можно применять во время грудного вскармливания. За исключением возможности развития сенсибилизации, диареи или кандидоза слизистых оболочек полости рта, связанной с проникновением в грудное молоко следовых количеств активных веществ этого препарата, никаких других неблагоприятных эффектов у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, не наблюдалось. В случае возникновения неблагоприятных эффектов у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, необходимо его прекратить.
При курсовом лечении необходимо контролировать состояние функции органов кроветворения, печени и почек.
При назначении больным с сепсисом возможно развитие реакции бактериолиза (реакция Яриша-Герксгеймера).
Перед началом лечения препаратом необходимо собрать подробный анамнез, касающийся предшествующих реакций гиперчувствительности на пенициллины, цефалоспорины или другие аллергены. У пациентов, имеющих повышенную чувствительность к пенициллинам, возможны перекрестные аллергические реакции с цефалоспориновыми антибиотиками. При необходимости парентерального введения больших доз препарата пациентам, находящимся на диете с низким содержанием соли, следует учитывать наличие натрия в препарате.
Амоксициллин и клавулановая кислота могут провоцировать неспецифическое связывание иммуноглобулинов и альбуминов с мембраной эритроцитов, что может быть причиной ложноположительной пробы Кумбса.
Необходимо воздерживаться от применения препарата в случае подозрения на инфекционный мононуклеоз, поскольку у пациентов с таким заболеванием амоксициллин может вызывать кореподобную кожную сыпь, затрудняющую диагностику.
Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с нарушениями функции печени, с периодическим контролем функции печени.
У пациентов с нарушениями функции почек дозу препарата следует снижать соответственно степени нарушения (см. раздел "Способ применения и дозы").
При появление тяжелой и стойкой диареи необходимо помнить о возможности развития псевдомембранозного колита. В этом случае препарат отменяют и назначают необходимое лечение. Применение препаратов, тормозящих перистальтику кишечника, в этих случаях противопоказано.
У пациентов со сниженным диурезом очень редко возникает кристаллурия, преимущественно при парентеральном введении комбинации амоксициллина+клавулановой кислоты. При введении больших доз амоксициллина рекомендуется принимать достаточное количество жидкости и поддерживать адекватный диурез для уменьшения вероятности образования кристаллов амоксициллина.
При лечении препаратом возможно развитие суперинфекции (обычно вызванной бактериями рода Pseudomonas или грибами рода Candida). В этом случае следует прекратить терапию препаратом и/или назначить соответствующее лечение.
Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:
В случае возникновения побочных реакций со стороны нервной системы пациентам рекомендуется воздержаться от управления автомобилем и другими механизмами, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Температура хранения
- от 2℃ до 25℃
