Таблетки белого или почти белого цвета, круглые, плоскоцилиндрические, с фаской, с гравировкой "GIL 1" на одной стороне таблетки.

1 таб. разагилина мезилат 1.56 мг, что соответствует содержанию разагилина 1 мг

Вспомогательные вещества:

маннитол - 159.24 мг,

кремния диоксид коллоидный - 1.2 мг,

крахмал кукурузный - 20 мг,

крахмал кукурузный прежелатинизированный - 20 мг,

стеариновая кислота - 4 мг,

тальк - 4 мг.

Фармакотерапевтическая группа: противопаркинсоническое средство -  МАО ингибитор

Код АТХ: N04BD02

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Разагилин является избирательным необратимым ингибитором моноаминооксидазы    типа В (МАО-В), фермента, на 80% определяющего активность моноаминооксидазы в головном мозге и метаболизм дофамина. Он в 30-80 раз более активен в отношении  МАО-В, чем к другому типу этого фермента - МАО-А. В результате ингибирующего действия препарата на МАО-В в центральной нервной системе повышается уровень дофамина, снижается образование токсичных свободных радикалов, избыточное образование которых наблюдается у больных болезнью Паркинсона. Разагилин обладает также нейропротекторным действием.

В отличие от неизбирательных ингибиторов МАО, препарат в терапевтических дозах не блокирует метаболизм поступающих с пищей биогенных аминов (например, тирамина), в связи с чем не вызывает тирамин-обусловленного гипертензивного синдрома («сырный эффект»).

Фармакокинетика

Разагилин быстро всасывается после приема внутрь; его максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) достигается через 0,5 часа. Абсолютная биодоступность препарата после однократного введения составляет около 36%. Пища не влияет на время достижения максимальной концентрации разагилина в крови, однако, при употреблении жирной пищи Cmax и площадь под кривой концентрации препарата (AUC) снижаются на 60% и 20% соответственно. Фармакокинетика препарата имеет линейный характер в диапазоне доз 0,5-2 мг. Связь с белками плазмы крови колеблется от 60 до 70%.

Разагилин почти полностью метаболизируется в печени. Биотрансформация осуществляется путем N-деалкилирования и/или гидроксилирования с образованием основного биологически малоактивного метаболита - 1-аминоиндана, а также двух других метаболитов - 3-гидрокси-N-пропаргил-1 аминоиндана и 3-гидрокси-l-аминоиндана. Метаболизм препарата осуществляется при участии изоформы CYP1A2 системы цитохрома Р450.

Разагилин выводится преимущественно почками (более 60%) и в меньшей степени через кишечник (более 20%). Менее 1% введенной дозы препарата выделяется в неизменном виде. Период полувыведения составляет 0,6-2 часа.

Параметры фармакокинетики разагилина практически не меняются у больных с легкой и умеренной степенью почечной недостаточности. При легкой степени печеночной недостаточности может наблюдаться повышение значений параметров AUC и Cmax на 80% и 38%, а у пациентов с умеренными нарушениями функции печени эти параметры достигают более 500% и 80% соответственно.

Монотерапия или комбинированная терапия болезни Паркинсона (с препаратами леводопы).

Данные о применении разагилина у беременных женщин отсутствуют. Результаты исследований на животных не указывают на наличие прямого или косвенного нежелательного влияния на беременность, эмбриофетальное развитие, роды и постнатальное развитие. При необходимости применения разагилина у беременных необходимо соотнести ожидаемую пользу для матери и риск для плода.

Согласно экспериментальным данным, разагилин ингибирует секрецию пролактина и, таким образом, может подавлять лактацию. Сведения о проникновении разагилина в грудное молоко отсутствуют.

При необходимости применения разагилина в период грудного вскармливания необходимо соотнести ожидаемую пользу для матери и ребенка.

гиперчувствительность к разагилину или любому из компонентов препарата;

одновременное применение с другими ингибиторами МАО (в т.ч. лекарственными препаратами и пищевыми добавками, содержащими зверобой продырявленный), петидином. Перерыв между отменой разагилина и началом терапии этими лекарственными препаратами должен составлять не менее 14 дней;

печеночная недостаточность средней и тяжелой степени (классы В и С по шкале Чайлд-Пью);

детский возраст до 18 лет (нет данных об эффективности и безопасности).

С осторожностью: печеночная недостаточность легкой степени (класс А по шкале Чайлд-Пью); одновременное применение с СИОЗС (в т.ч. флуоксетином, флувоксамином), СИОЗСН, трициклическими и тетрациклическими антидепрессантами, мощными ингибиторами изоферментаCYP1A2.

В клинических исследованиях наиболее часто выявлялись следующие нежелательные реакции: при монотерапии - головная боль, депрессия, головокружение, грипп, ринит; при терапии в качестве вспомогательной к терапии леводопой - дискинезия, ортостатическая гипотензия, падения, боль в животе, тошнота, рвота, сухость во рту; в обоих режимах терапии - скелетно-мышечная боль, боли в спине и шее, артралгия.

В представленном ниже перечне описаны нежелательные реакции, о которых сообщалось с повышенной частотой в плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов, получавших 1 мг/сут разагилина.

Частота встречаемости нежелательных реакций определена следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до < 1/10), нечасто (≥1/1000 до < 1/100), редко (≥1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно - частоту возникновения реакций нельзя определить на основании имеющихся данных.

При применении в качестве монотерапии

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - грипп.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): часто - рак кожи.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто - лейкопения.

Со стороны иммунной системы: часто - аллергия.

Со стороны обмена веществ и питания: нечасто - снижение аппетита.

Со стороны психики: часто - депрессия, галлюцинации*; неизвестно - импульсивные расстройства*.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; нечасто - нарушение мозгового кровообращения; неизвестно - чрезмерная дневная сонливость, эпизоды внезапного засыпания, серотониновый синдром*.

Со стороны органа зрения: часто - конъюнктивит.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто - вертиго.

Со стороны сердца: часто - стенокардия; нечасто - инфаркт миокарда.

Со стороны сосудов: неизвестно - гипертензия*.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - вздутие живота.

Со стороны органов дыхания: часто - ринит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - дерматит; нечасто - везикулезно-буллезная сыпь.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - костно-мышечная боль, боль в шее, артрит.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - позывы к мочеиспусканию.

Общие нарушения и нарушения в месте введения: часто - лихорадка, недомогание.

При применении в качестве вспомогательной терапии

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): нечасто - меланома кожи*.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто - снижение аппетита.

Со стороны психики: часто - галлюцинации*, кошмарные сновидения; нечасто - спутанность сознания, импульсивные расстройства*.

Со стороны нервной системы: очень часто - дискинезия; часто - дистония, синдром запястного канала, нарушение равновесия; нечасто - нарушение мозгового кровообращения; неизвестно - чрезмерная дневная сонливость, эпизоды внезапного засыпания, серотониновый синдром*.

Со стороны сердца: нечасто – стенокардия.

Со стороны сосудов: часто - ортостатическая гипотензия*, неизвестно - гипертензия*.

Со стороны пищеварительной системы: часто - боль в животе, запор, тошнота и рвота, сухость во рту.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто - артралгия, боль в шее;

Результаты исследований: часто - снижение массы тела.

Травмы, отравления и осложнения процедур: часто - падения.

При болезни Паркинсона возникают галлюцинации и спутанность сознания. Согласно пострегистрационному опыту указанные симптомы отмечались у пациентов с болезнью Паркинсона, получавших разагилин.

* - См. описание отдельных нежелательных реакций.

См. также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами».

Описание отдельных нежелательных реакций

Ортостатическая гипотензия

В слепых плацебо-контролируемых исследованиях сообщалось о случае тяжелой ортостатической гипотензии у одной пациентки (0,3%) в группе разагилина (препарат применялся в качестве вспомогательной терапии); в группе плацебо не было отмечено ни одного. Данные клинических испытаний также свидетельствуют о том, что ортостатическая гипотензия возникает чаще всего в первые два месяца лечения разагилином и со временем уменьшается.

Гипертония

При применении разагилина в пострегистрационный период сообщалось о повышении артериального давления (АД), включая редкие случаи гипертонических кризов у пациентов, использующих в рационе питания продукты, богатые тирамином.

В пострегистрационном периоде сообщалось о случае повышения АД у пациента, применявшего офтальмологический вазоконстриктор тетрагидрозолин и одновременно получавшего лечение разагилином.

Импульсивное расстройство личности

Сообщалось о случаях повышения либидо, гиперсексуальности, игромании, компульсивной потребности покупать или приобретать, переедании и компульсивном переедании, клептомании, дерматилломании у пациентов, находящихся на лечении агонистами дофаминовых рецепторов и/или другими дофаминомиметиками. Аналогичная картина импульсивного расстройства личности наблюдалась в пострегистрационном периоде у пациентов, принимавших разагилин, которая характеризовалась компульсивным и импульсивным поведением, навязчивыми идеями.

Чрезмерная дневная сонливость и эпизоды внезапного сна

Чрезмерная дневная сонливость может возникать у пациентов, принимающих агонисты дофамина и/или другие дофаминергические препараты. Сообщалось о случаях подобной чрезмерной дневной сонливости на фоне лечения разагилином.

Сообщалось также о случаях внезапного засыпания во время выполнения пациентами обычных повседневных занятий на фоне применения разагилина с дофаминергическими препаратами. У некоторых пациентов перед засыпанием не было никаких предупреждающих признаков, таких как чрезмерная сонливость. В ряде случаев подобные события были зарегистрированы более 1 года после начала лечения.

Галлюцинации

При болезни Паркинсона возникают галлюцинации и спутанность сознания. Согласно пострегистрационному опыту указанные симптомы отмечались у пациентов с болезнью Паркинсона, получавших разагилин.

Серотониновый синдром

В клинических исследованиях разагилина одновременное применение его с флуоксетином или флувоксамином не допускалось. Однако были разрешены следующие антидепрессанты в указанных дозах: амитриптилин не более 50 мг/сут, тразодон не более 100 мг/сут, циталопрам не более 20 мг/сут, сертралин не более 100 мг/сут и пароксетин не более 30 мг/сут. Сообщалось о серьезных нежелательных реакциях, поэтому необходимо проявлять осторожность при одновременном применении СИОЗС, СИОЗСН, трициклических/тетрациклических антидепрессантов и ингибиторов МАО.

В ходе пострегистрационного наблюдения сообщалось о случаях развития потенциально опасного для жизни серотонинового синдрома, проявляющегося возбуждением, спутанностью сознания, ригидностью, лихорадкой и миоклонусом у пациентов, получавших одновременно с разагилином антидепрессанты, меперидин (петидин), трамадол, метадон или пропоксифен.

Меланома

Заболеваемость злокачественной меланомой кожи в плацебо-контролируемых клинических исследованиях составила 2/380 (0,5%) в группе разагилина 1 мг, применявшегося в качестве вспомогательной терапии к терапии леводопой, против 1/388 (0,3%) заболеваемости в группе плацебо. Сообщалось также о случаях меланомы в пострегистрационном периоде (см. также раздел «Особые указания»).

Одновременное применение разагилина с другими ингибиторами МАО, в том числе с лекарственными препаратами и пищевыми добавками, содержащими зверобой продырявленный, противопоказано, т.к. существует риск развития тяжелого гипертонического криза вследствие неселективного ингибирования МАО.

Сообщалось о развитии серьезных нежелательных реакций при одновременном применении петидина и ингибиторов МАО, в том числе селективных ингибиторов    МАО-В. Одновременное применение разагилина и петидина противопоказано.

Сообщалось о взаимодействии ингибиторов МАО и симпатомиметических лекарственных препаратов при их одновременном применении. В связи со свойством разагилина ингибировать МАО, одновременное применение разагилина с симпатомиметиками, такими как деконгестанты или комплексные противопростудные препараты для приема внутрь или для назального применения, содержащие эфедрин или псевдоэфедрин, не рекомендуется.

Сообщалось о взаимодействии декстрометорфана и неизбирательных ингибиторов МАО при их одновременном применении. Тем не менее, в связи со свойством разагилина ингибировать МАО, одновременное применение разагилина с декстрометорфаном и комбинированными лекарственными препаратами, его содержащими, не рекомендуется.

Следует избегать одновременного применения разагилина с флуоксетином или флувоксамином (см. раздел «Особые указания»).

Сообщалось о развитии серьезных нежелательных реакций при одновременном применении СИОЗС, СИОЗСН, трициклических и тетрациклических антидепрессантов с ингибиторами МАО. В связи со свойством разагилина ингибировать МАО, необходимо соблюдать осторожность при одновременном его применении с СИОЗС, СИОЗСН, трициклическими и тетрациклическими антидепрессантами.

У пациентов с болезнью Паркинсона, получающих разагилин в качестве вспомогательной терапии к длительной терапии леводопой, леводопа не оказывала значимого влияния на клиренс разагилина.

В исследованиях in vitro показано, что основным ферментом, участвующим в метаболизме разагилина является изофермент CYP1A2. Одновременное применение ципрофлоксацина и разагилина повышает AUC последнего на 83%. Одновременное применение разагилина и теофиллина (субстрата изофермента CYP1A2) не влияло на фармакокинетику ни одного из них. Таким образом, мощные ингибиторы изофермента CYP1A2 могут изменять плазменную концентрацию разагилина и требуют осторожного одновременного применения.

Существует риск того, что в связи с индукцией изофермента CYP1A2 у курящих пациентов, может уменьшаться концентрация разагилина в плазме крови.

Исследования in vitro показали, что разагилин в концентрации 1 мкг/мл (что эквивалентно концентрации, превышающей в 160 раз среднюю Cmax (5,9-8,5 нг/мл) после многократного приема 1 мг разагилина пациентами с болезнью Паркинсона) не ингибирует изоферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 и CYP4A. Это свидетельствует о том, что терапевтические концентрации разагилина, скорее всего, не подвержены клинически значимому влиянию субстратов указанных изоферментов.

При одновременном применении энтакапона с разагилином клиренс последнего увеличивался на 28%.

Клинические исследования взаимодействия тирамина и разагилина у добровольцев и пациентов с болезнью Паркинсона (0,5-1 мг/сут разагилина или плацебо в качестве дополнительной терапии к леводопе в течение 6 месяцев без ограничения приема тирамина) показали, что какое-либо взаимодействие разагилина и тирамина отсутствует и разагилин можно безопасно применять без ограничения тирамина в рационе.

Внутрь, независимо от приема пищи, в дозе 1 мг 1 раз в сутки как при монотерапии, так и в комбинации с леводопой.

Пожилые пациенты

Коррекция дозы у пожилых пациентов не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени

Применение разагилина у пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени противопоказано.

При применении разагилина у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени следует соблюдать осторожность. Если на фоне лечения разагилином отмечается прогрессирование печеночной недостаточности до средней степени, применение препарата следует прекратить.

Пациенты с почечной недостаточностью

Коррекция дозы не требуется.

Симптомы передозировки препарата сходны с таковыми при передозировке неизбирательными ингибиторами МАО (в т.ч. артериальная гипертензия, постуральная гипотензия).

Лечение: специфического антидота нет. Промывание желудка, прием активированного угля, симптоматическая терапия.

Следует избегать одновременного применения препарата Азилект® и флуоксетина или флувоксамина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Интервал между отменой флуоксетина и началом лечения препаратом Азилект® должен составлять 5 недель, а между отменой препарата Азилект® и началом приема флуоксетина или флувоксамина - 14 дней.

Сообщалось о случаях импульсивного расстройства личности у пациентов, получавших лечение агонистами дофаминовых рецепторов и/или другими дофаминомиметиками. Те же расстройства наблюдались в пострегистрационном периоде у пациентов, принимавших препарат Азилект® (см. раздел «Побочное действие»). Необходимо наблюдать за пациентами, в связи с возможностью развития импульсивного расстройства личности. Пациенты и лица, осуществляющие уход, должны быть информированы о возможности развития нарушений со стороны поведения у пациентов, принимающих препарат Азилект®, включая компульсивное поведение, навязчивые идеи, игроманию, повышение либидо, гиперсексуальность, импульсивное поведение и компульсивные потребности покупать или приобретать.

Одновременное применение препарата Азилект® с декстрометорфаном, с симпатомиметиками или комплексными противопростудными препаратами для приема внутрь или для назального применения, содержащие эфедрин или псевдоэфедрин, не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

Имеются данные о том, что болезнь Паркинсона, а не применение какого-либо лекарственного препарата, в том числе препарата Азилект®, является фактором риска для развития рака кожи, в частности меланомы (см. раздел «Побочное действие»). Необходимо предупреждать пациента о необходимости обращаться к врачу при появлении каких-либо патологических изменений кожи.

Необходимо иметь в виду, что такие симптомы, как галлюцинации и растерянность, которые появляются на фоне лечения препаратом Азилект®, могут быть рассмотрены и как проявление болезни Паркинсона, и как нежелательные реакции препарата Азилект® (см. раздел «Побочное действие»).

Необходимо с осторожностью применять препарат Азилект® у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести. Применение препарата Азилект® у пациентов с умеренным нарушением функции печени не рекомендуется. В случае изменения степени тяжести печеночной недостаточности с легкой на среднюю, применение препарата Азилект® необходимо прекратить (см. раздел «Фармакологические свойства» («Фармакокинетика»)).

Чрезмерная дневная сонливость и эпизоды внезапного сна

Разагилин может вызывать чрезмерную сонливость в дневное время и иногда, особенно при использовании с дофаминергическими препаратами, эпизоды внезапного засыпания. Пациенты должны быть проинформированы об этом.

Пациентов также следует предупредить о возможных аддитивных эффектах седативных препаратов, алкоголя или других депрессантов центральной нервной системы (например, бензодиазепинов, антипсихотиков, антидепрессантов) в сочетании с разагилином или при приеме сопутствующих лекарств, повышающих уровень разагилина в плазме (например, ципрофлоксацина).

Влияние на способность управления транспортными средствами, механизмами

Учитывая возможность появления значимых побочных эффектов со стороны центральной нервной системы в период лечения препаратом Азилект®, следует информировать пациентов о необходимости соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Пациенты с сонливостью и испытавшие внезапное засыпание не должны управлять автотранспортом и заниматься потенциально опасными видами деятельности до тех пор, пока они не удостоверятся, что препарат не оказывает негативного влияния.