Мочевая кислота является конечным продуктом метаболизма пуринов у человека и образуется при такой реакции: гипоксантин → ксантин → мочевая кислота. Ксантиноксидаза является катализатором обоих этапов этой реакции. Фебуксостат — производное 2-арилтиазола. Его терапевтическое действие связано со снижением концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови путем селективного подавления ксантиноксидазы. Фебуксостат — это мощный и селективный непуриновый ингибитор ксантиноксидазы (NP-SIXO), его константа угнетения (Кі) invitro составляет < 1 нМ. Показано, что фебуксостат в значительной степени подавляет активность как окисленной, так и восстановленной формы ксантиноксидазы. В терапевтических концентрациях фебуксостат на влияет на другие ферменты, участвующие в метаболизме пуринов или пиримидинов, такие как гуаниндезаминаза, гипоксантингуанинфосфорибозилтрансфераза,оротидинмонофосфатдекарбоксилаза или пуриннуклеозидфосфорилаза.Клиническая эффективность и безопасность:
Подагра
Эффективность препарата фебуксостата подтверждена в ІІІ фазе трех основных исследований (2 основных исследования APEX и FACT и дополнительное исследование CONFIRMS, описаны ниже), включающих 4101 пациента с гиперурикемией и подагрой. В каждом из этих основных исследований ІІІ фазы фебуксостатболее эффективно снижал плазменную концентрацию мочевой кислоты и поддерживал ее на должном уровне по сравнению с аллопуринолом. Первичной конечной точкой эффективности в обоих исследованиях была доля пациентов, у которых в течение последних 3 мес концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови не превышала 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л). В дополнительном исследовании CONFIRMS III фазы, результаты которого стали доступны после первой регистрации препарата, первичной конечной точкой эффективности стала доля пациентов, у которых концентрация мочевой кислоты в плазме крови не превышала 6,0 мг/дл на момент последнего визита. В эти исследования не включали пациентов, перенесших трансплантацию органов.
Исследование APEX. Рандомизированное двойное слепое многоцентровое исследование эффективности фебуксостата с контролем плацебо и аллопуринола ІІІ фазы (AllopurinolandPlacebo-ControlledEfficacyStudyofFebuxostat — APEX) длилось 28 нед. Всего рандомизированы 1072 пациента: плацебо (n=134), фебуксостатв дозе 80 мг 1 раз в сутки (n=267), фебуксостат в дозе 120 мг 1 раз в сутки (n=269), фебурсостат в дозе 240 мг 1 раз в сутки (n=134) и аллопуринол (в дозе 300 мг 1 раз в сутки (n=258) у пациентов с исходной сывороточной концентрацией креатинина >1,5 мг/дл или 100 мг 1 раз в сутки (n=10) у пациентов с исходной сывороточной концентрацией креатинина >1,5 и ≤2,0 мг/дл). Для оценки безопасности фебуксостат назначали в дозе 240 мг (в 2 раза выше максимальной рекомендуемой дозы).
Исследование APEX показало статистически достоверное преимущество обоих режимов лечения фебуксостатв дозе 80 мг 1 раз в сутки и фебуксостатв дозе 120 мг 1 раз в сутки по сравнению с аллопуринолом в обычной дозе 300 мг (n=258)/100 мг (n=10) в снижении плазменной концентрации мочевой кислоты < 6 мг/дл (357 мкмоль/л) (табл. 1).
Исследование FACT. Исследование эффективности фебуксостата с аллопуринол-контролем (TheFebuxostatAllopurinolControlledTrial, FACT) III фазы — рандомизированное двойное слепое многоцентровое исследование продолжительностью 52 нед. Всего рандомизированы 760 пациентов на группы: фебуксостат в дозе 80 мг 1 раз в сутки (n=256), фебуксостат в дозе 120 мг 1 раз в сутки (n=251) и аллопуринол 300 мг 1 раз в сутки (n=253).
Исследование FACT показало статистически достоверное преимущество обоих режимов (фебуксостат в дозе 80 мг 1 раз в сутки и фебуксостатв дозе 120 мг 1 раз в сутки) по сравнению с аллопуринолом в обычной дозе 300 мг относительно снижения и поддержания сывороточной концентрации мочевой кислоты < 6 мг/дл (357 мкмоль/л).
В табл. 1 представлены результаты оценки первичной конечной точки эффективности.
Таблица 1
Доля пациентов с концентрацией мочевой кислоты в сыворотке крови < 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) при трех последних ежемесячных визитах
Исследование | фебуксостат в дозе 80 мг 1 раз в сутки | фебуксостат в дозе 120 мг 1 раз в сутки | Аллопуринол 300/100 мг 1 раз в сутки1 |
APEX (28 нед) | 48%* (n=262) | 65%*, # (n=269) | 22% (n=268) |
FACT (52 нед) | 53%* (n=255) | 62%* (n=250) | 21% (n=251) |
Объединенные результаты | 51%* (n=517) | 63%*, # (n=519) | 22% (n=519) |
1Результаты среди пациентов, получавших 100 мг 1 раз в сутки (n=10: пациенты с исходной сывороточной концентрацией креатинина >1,5 и ≤2,0 мг/дл) или 300 мг 1 раз в сутки (n=509), в ходе анализа были объединены.
*р< 0,001 по сравнению с аллопуринолом; #p< 0,001 по сравнению с дозой 80 мг.
Фебуксостат быстро снижал сывороточную концентрацию мочевой кислоты, причем данный эффект сохранялся в течение длительного времени. Снижение концентрации мочевой кислоты в плазме < 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) отмечалось уже на 2-й неделе исследования и сохранялось в дальнейшем во время лечения.
Исследование CONFIRMS. Рандомизированное контролируемое исследование III фазы CONFIRMS продолжительностью 26 нед проводили для оценки безопасности и эффективности фебуксостата в дозах 40 и 80 мг по сравнению с аллопуринолом в дозах 300 и 200 мг для пациентов с подагрой и гиперурикемией. Всего рандомизированы 2269 пациентов: фебуксостат в дозе 40 мг 1 раз в сутки (n=757), фебуксостат в дозе 80 мг 1 раз в сутки (n=756) и аллопуринол 300/200 мг 1 раз в сутки (n=756). Не менее 65% пациентов имели нарушения функции почек легкой и средней степени (с клиренсом креатинина 30–89 мл/мин). Профилактика приступов подагры была обязательной в течение 26 нед.
Доля пациентов с концентрацией мочевой кислоты в сыворотке крови < 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) в последний визит составила 45% для фебуксостата 40 мг, 67% — для фебуксостата 80 мг и 42% — для аллопуринола 300/200 мг соответственно.
Первичная конечная точка в подгруппе пациентов с нарушением функции почек
В исследовании APEX оценивали эффективность препарата с участием 40 пациентов с нарушением функции почек (с исходной сывороточной концентрацией креатинина >1,5 и ≤2,0 мг/дл). Таким пациентам, рандомизированным в группу аллопуринола, дозу препарата снижали до 100 мг 1 раз в сутки. Первичная конечная точка эффективности была достигнута в группах фебуксостат у 44% (80 мг 1 раз в сутки), 45% (120 мг 1 раз в сутки) и 60% (240 мг 1 раз в сутки) пациентов по сравнению с 0% в группах аллопуринола 100 мг 1 раз в сутки и плацебо.
При этом клинически значимых различий в снижении концентрации в сыворотке крови мочевой кислоты в процентах у здоровых добровольцев не отмечено, независимо от функционального состояния почек (58% в группе с нормальной функцией почек и 55% в группе с тяжелым нарушением функции почек).
Проспективный анализ, проведенный с участием пациентов с подагрой и нарушением функции почек с помощью исследования CONFIRMS, показал, что фебуксостат был значительно эффективнее: уровень мочевой кислоты в сыворотке крови снижался < 6,0 мг/дл по сравнению с аллопуринолом 300/200 мг у пациентов с подагрой и нарушением функции почек легкой и средней степени (65% испытуемых).
Первичная конечная точка в подгруппе пациентов с сывороточной концентрацией мочевой кислоты ≥10 мг/дл
Исходную концентрацию мочевой кислоты ≥10 мг/дл в сыворотке крови отмечали примерно у 40% пациентов (комбинированные исследования APEX и FACT). Среди этих пациентов первичная конечная точка эффективности (сывороточная концентрация мочевой кислоты < 6 мг/дл в последние 3 визита) была достигнута в группах фебуксостат у 41% (80 мг 1 раз в сутки), 48% (120 мг 1 раз в сутки) и 66% (240 мг 1 раз в сутки) пациентов по сравнению с 9% в группе аллопуринола 300/100 мг 1 раз в сутки и 0% в группе плацебо.
По данным исследования CONFIRMS, доля пациентов, достигших первичной конечной точки эффективности (с сывороточной концентрацией мочевой кислоты < 6,0 мг/дл в последний визит), в группе с исходной плазменной концентрацией мочевой кислоты ≥10 мг/дл, которые получали фебуксостат 40 мг 1 раз в сутки, составила 27% (66/249), фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки — 49% (125/254) и аллопуринол 300/200 мг 1 раз в сутки — 31% (72/230 соответственно).
Клинические результаты: процент пациентов, которым требуется терапия по поводу приступов подагры
Исследование APEX. В течение 8-недельного профилактического периода данные пациентов из терапевтической группы фебуксостата 120 мг (36%), которым требовалась терапия в связи с приступами подагры, сравнивали с таковыми пациентов, применявших фебуксостат 80 мг (28%), аллопуринол 300 мг (23%) или плацебо (20%). Частота приступов была выше после профилактического периода и со временем постепенно снижалась. У 46–55% пациентов проводили лечение приступов подагры с 8-й и с 28-й недели. Приступы подагры, возникшие в течение последних 4 нед испытаний (24–28 нед), отмечены у 15% (фебуксостат 80 и 120 мг), 14% (аллопуринол 300 мг) и 20% (плацебо) пациентов.
Исследование FACT. В течение 8-недельного профилактического периода данные пациентов из терапевтической группы фебуксостата 120 мг (36%), которым требовалась терапия в связи с приступами подагры, сравнивали с таковых участников двух терапевтических групп, применявших фебуксостат 80 мг (22%) или аллопуринол 300 мг (21%). После 8-недельного профилактического периода частота приступов повысилась и со временем постепенно снизилась (64 и 70% пациентов, получавших лечение по поводу приступов подагры с 8-й по 52-ю неделю). Приступы подагры в течение последних 4 нед испытаний (49–52 нед) зарегистрированы у 6–8% (фебуксостат 80 и 120 мг) и 11% (аллопуринол 300 мг) пациентов.
Доля пациентов, которым требовалось лечение по поводу обострений подагры (исследование APEX и FACT), была меньше в группах, где средняя концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови после лечения снижалась до < 6,0; < 5,0 или < 4,0 мг/дл по сравнению с группами, в которых средний уровень мочевой кислоты составлял ≥6,0 мг/дл в последние 32 нед лечения (с 20–24-й по 49–52-ю неделю).
Во время исследования CONFIRMS доля пациентов, которым требовалось лечение по поводу приступов подагры (1 день каждые 6 мес), составила 31 и 25% в группах, получавших соответственно фебуксостат 80 мг и аллопуринол. Различий в соотношении пациентов, которым требовалось лечение по поводу приступов подагры, между группами, которые применяли фебуксостат 80 и 40 мг, не отмечалось.
Долгосрочные расширенные открытые исследования
Исследование EXCEL (C 02-021). Исследование EXCEL является 3-летним открытым мультицентровым рандомизированным расширенным аллопуринол-контролируемым исследованием безопасности III фазы, которое проводилось для оценки безопасности с участием пациентов, прошедших основные исследования III фазы (APEX или FACT). Всего в исследование включено 1086 пациентов: фебуксостат в дозе 80 мг 1 раз в сутки (n=649), фебуксостат в дозе 120 мг 1 раз в сутки (n=292) или аллопуринол 300/100 мг 1 раз в сутки (n=145). Примерно для 69% пациентов коррекции терапии для достижения окончательного стабильного результата не требовалось. Пациентов, концентрация мочевой кислоты в плазме крови у которых при трехкратном последовательном измерении составляла >6,0 мг/дл, исключали из исследования.
Уровень концентрации в сыворотке крови мочевой кислоты с течением времени не изменилась (например, у 91 и 93% пациентов, которые сначала применяли фебуксостат в дозах 80 и 120 мг соответственно, уровень концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови составляла < 6,0 мг/дл на 36-й месяц).
По данным 3-летнего наблюдения, у менее чем 4% пациентов, которым требовалось лечение по поводу приступов подагры, отмечено снижение частоты приступов подагры на 16–24-й и 30–36-й месяц (то есть более чем у 96% пациентов необходимость в лечении в связи с приступами подагры отсутствует).
У 46 и 38% пациентов, получавших окончательное стабильное лечение фебуксостатом в дозе 80 или 120 мг соответственно 1 раз в сутки, отмечалось полное исчезновение первичного пальпируемого тофуса.
Исследование FOCUS (TMX-01-005) — 5-летнее открытое мультицентровое расширенное исследование безопасности II фазы, которое проводилось с участием пациентов, закончивших применять фебуксостат на протяжении 4 нед в двойной дозировке в слепом испытании TMX-01-004. Исследование включало 116 пациентов, получавших сначала фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки. У 62% пациентов для поддержания сывороточной концентрации мочевой кислоты на уровне < 6,0 мг/дл коррекции дозы не требовалось, а 38% пациентам требовалась коррекция дозы для достижения окончательной стабильной концентрации.
Доля пациентов с концентрацией мочевой кислоты в плазме крови < 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) во время последнего визита составила >80% (81–100%) для каждой из групп по дозе фебуксостата.
В ІІІ фазе клинических исследований у пациентов, получавших фебуксостат, фиксировали незначительные изменения печеночных показателей (5,0%). Частота данных изменений сходна с таковой для аллопуринола (4,2%). В долгосрочных открытых расширенных исследованиях у пациентов, получавших фебуксостат (5,5%) или аллопуринол (5,8%) в течение длительного времени, отмечалось повышение уровня ТТГ (>5,5 мкМЕ/мл).
Синдром лизиса опухоли (СЛО)
Эффективность и безопасность применения препарата фебуксостат для профилактики и лечения при СЛО оценивали в исследовании FLORENCE (FLO-01). фебуксостат продемонстрировал лучшее и более быстрое действие в отношении снижения уровня уратов по сравнению с аллопуринолом.
FLORENCE представляло собой рандомизированное (1:1) двойное слепое опорное исследования III фазы, проведенное для сравнения фебуксостат в дозе 120 мг 1 раз в сутки и аллопуринола в дозе 200–300 мг/сут (средняя суточная доза аллопуринола ± стандартное отклонение: 349,7±112,90 мг) в условиях контроля концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови. Отобранные пациенты должны были быть кандидатами на лечение аллопуринолом или не иметь доступа к расбуриказе. Первичные конечные точки представляли собой AUC мочевой кислоты в сыворотке крови (AUC sUA1–8) и изменение уровня креатинина в сыворотке крови (sC) с 1-го по 8-й день каждая.
В исследование включили 346 пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями, получающими химиотерапию со средней/высокой степенью риска развития СЛО. Среднее значение AUC sUA1–8 мг•ч/дл было значительно ниже при приеме фебуксостат (514,0±225,71 по сравнению с 708,0±234,42; среднее наименьших квадратов для разницы: –196,794 [95% доверительный интервал (ДИ) –238,600... –154,988]; p=0,0001). Кроме того, средний сывороточный уровень мочевой кислоты был значительно ниже при применении фебуксостат, начиная с первых 24 ч лечения и в любой последующий момент времени. Статистически значимых различий по среднему содержанию сывороточного креатинина (%) между фебуксостат и аллопуринолом не было (–0,83±26,98 по сравнению с –4,92±16,70 соответственно; среднее наименьших квадратов для разницы: 4,0970 [95% ДИ –0,6467; 8,8406]; p=0,0903). С учетом вторичных конечных точек статистически значимых различий по частоте развития лабораторно подтвержденного СЛО не отмечено (8,1 и 9,2% для фебуксостат и аллопуринола соответственно; относительный риск (ОР) 0,875 [95% ДИ 0,4408–1,7369]; p=0,8488) и клинической картины синдрома распада опухоли не было (1,7 и 1,2% для фебуксостат и аллопуринола соответственно; ОР 0,994 [95% ДИ 0,9691; 1,0199]; p=1,0000). Частота всех признаков и симптомов, возникших во время лечения, а также побочных реакций составила 67,6% по сравнению с 64,7% и 6,4% — по сравнению с 6,4% для фебуксостат и аллопуринола соответственно. В исследовании FLORENCE фебуксостат продемонстрировал лучшее и более быстрое действие по снижению уровня мочевой кислоты в сыворотке крови по сравнению с аллопуринолом. Данные для сравнения фебуксостат и расбуриказы в настоящее время отсутствуют. Эффективность и безопасность фебуксостата не установлены для пациентов с острым тяжелым СЛО, например пациентов, у которых другие виды терапии для снижения уратов не действуют.
Доклинические данные по безопасности
Описанные эффекты препарата, отмеченные в ходе клинических исследований при экспозиции, во много раз превышает максимальную экспозицию у человека.
Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности
Статистически достоверное повышение частоты возникновения опухолей мочевого пузыря (переходно-клеточной папилломы и карциномы) отмечалось только у самцов крыс в группе применения максимальной дозы (примерно в 11 раз превышала экспозицию у человека) и было связано с отложением ксантиновых кристаллов. Вероятного повышения частоты развития других опухолей в исследованиях на самцах и самках мышей и крыс не выявлено. Указанные изменения рассматривались как проявление особенностей метаболизма пуринов и состава мочи и клинического значения не имели.
В стандартных исследованиях на генотоксичность не отмечали биологически значимых генотоксических эффектов фебуксостата.
Фебуксостат в дозах до 48 мг/кг/сут перорально не влиял на фертильность и репродуктивную функцию у самцов и самок крыс.
Данных о нарушениях фертильности, тератогенных эффектах или вредном воздействии на плод не получено. При экспозиции, в 4,3 раза превышающей рекомендуемую для человека, у крыс отмечали усиление токсичности для самки с последующим снижением показателя отлучения от грудного вскармливания и замедлением развития потомства. В исследованиях на беременных крысах при экспозиции, в 4,3 раза превышающей рекомендуемую для человека, и на беременных кроликах при экспозиции, в 13 раз превышающей рекомендуемую для человека, тератогенных эффектов препарата не отмечали.
Фармакокинетика. У здоровых добровольцев Cmax и AUC повышались пропорционально дозе после одно- и многократного применения фебуксостата в дозах 10–120 мг. При дозах 120–300 мг увеличение AUC было больше, чем пропорционально дозе. При применении доз 10–240 мг каждые 24 ч накопления фебуксостата не отмечалось. Предполагаемый средний терминальный Т½ фебуксостата составлял примерно 5–8 ч.
Был проведен популяционный анализ фармакокинетики/фармакодинамики по данным, полученным с участием 211 пациентов с гиперурикемией и подагрой, которые применяли фебуксостат в дозах 40–240 мг 1 раз в сутки. В целом полученные значения фармакокинетических параметров были сходны с таковыми у здоровых добровольцев, которые, следовательно, являются хорошей моделью для оценки фармакокинетики/фармакодинамики препарата у пациентов с подагрой.
Всасывание. Фебуксостат быстро (tmax [время достижения Cmax] — 1,0–1,5 ч) и хорошо (84%) всасывается. При одно- и многократном применении фебуксостата перорально в дозах 80 мг или 120 мг 1 раз в сутки Cmaxсоответственно составляет 2,8–3,2 и 5,0–5,3 мкг/мл. Абсолютную биодоступность фебуксостата не анализировали. При многократном применении в дозе 80 мг 1 раз в сутки или при однократном применении в дозе 120 мг в сочетании с жирной пищей Cmax снижалась на 49 и 38%, а AUC — на 18 и 16% соответственно. Однако это не сопровождалось клинически значимыми изменениями степени снижения уровня мочевой кислоты в плазме крови (при многократном применении в дозе 80 мг). Таким образом, лекарственное средство можно применять независимо от приема пищи.
Распределение. Предполагаемый объем распределения в равновесном состоянии (Vss/F) для фебуксостата изменяется от 29 до 75 л после перорального применения в дозе 10–300 мг. Степень связывания с белками плазмы крови (главным образом с альбумином) составляет 99,2% и не изменяется при повышении дозы с 80 до 120 мг. Для активных метаболитов фебуксостата степень связывания с белками плазмы крови колеблется от 82 до 91%.
Метаболизм. Фебуксостат активно метаболизируется путем конъюгации с участием уридинфосфатглюконилтрансферазы (УДФ-глюконилтрансферазы) и окисления с участием ферментов системы цитохрома Р450 (CYP). Всего описано 4 фармакологически активных гидроксильных метаболита фебуксостата; 3 из них были выявлены у человека в плазме крови. Исследования invitro на микросомах печени человека показали, что эти окисленные метаболиты образуются преимущественно под действием CYP А1, CYP А2, CYP 2С8 и CYP 2С9, тогда как фебуксостатаглюкуронид образуется главным образом под действием УДФ-глюконилтрансферазы 1А1, 1А8, 1А9.
Выведение. Фебуксостат выделяется из организма печенью и почками. После приема внутрь 14С-фебуксостата в дозе 80 мг примерно 49% выводилось с мочой в неизмененном виде фебуксостата (3%), ацилглюкуронида (30%), известных окисленных метаболитов и их конъюгатов (13%) и других неизвестных метаболитов (3%). Кроме почечной экскреции, примерно 45% выводилось с калом в виде неизмененного фебуксостата (12%), ацилглюкуронида (1%), известных окисленных метаболитов и их конъюгатов (25%) и других неизвестных метаболитов (7%).
Особые группы больных. Почечная недостаточность. При многократном применении фебуксостат в дозе 80 мг не отмечено изменений Сmaxфебуксостата у больных с легкой, умеренной или тяжелой степенью почечной недостаточности по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Средняя общая AUC фебуксостата увеличивалась примерно в 1,8 раза от 7,5 мкг/ч/мл у больных с нормальной функцией почек до 13,2 мкг/ч/мл — у лиц с тяжелой почечной недостаточностью. Cmax и AUC активных метаболитов повышались в 2 и 4 раза соответственно. Однако пациентам с почечной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени коррекции дозы лекарственного средства не требуется.
Нарушение функции печени. При многократном применении фебуксостат в дозе 80 мг не отмечено существенных изменений Сmax и AUC фебуксостата и его метаболитов у больных с легкой и средней (класс А и В по шкале Чайлда — Пью) степенью печеночной недостаточности по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Исследований лекарственного средства у больных с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлда — Пью) не проводилось.
Возраст. При многократном пероральном применении фебуксостат не отмечено существенных изменений AUC фебуксостата и его метаболитов у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами.
Пол. При многократном пероральном применении фебуксостатCmax и AUC фебуксостата у женщин были соответственно на 24 и 12% выше, чем у мужчин. Однако Cmax и AUC, скорригированные по массе тела, были сходны для обеих групп, поэтому изменения дозы фебуксостата в зависимости от пола не требуется.
