Улипристал - синтетический селективный модулятор прогестероновых рецепторов, характеризующийся тканеспецифичным частичным антипрогестероновым эффектом, активный при приеме внутрь.
Эндометрий
Улипристал оказывает прямое действие на эндометрий. При начале ежедневного приема препарата в дозе 5 мг в течение менструального цикла у большинства женщин (включая пациенток с миомой) заканчивается очередное менструальное кровотечение, а следующее не наступает. Когда прием препарата прекращается, менструальный цикл обычно возобновляется в течение 4 недель.
Прямое действие на эндометрий приводит к специфичным для этого класса препаратов изменениям в эндометрии, связанным с антагонистическим действием на рецепторы прогестерона (Progesterone Receptor Modulator Associated Endometrial Changes (PAEC)). Как правило, гистологические изменения представлены неактивным и слабо пролиферирующим эпителием, сопровождающимся асимметрией роста стромы и эпителия, выраженным кистозным расширением желез со смешанными эстрогенными (митотическими) и прогестагенными (секреторными) влияниями на эпителий. Такие изменения отмечались примерно у 60% пациенток, получавших улипристала ацетат в течение 3 месяцев. Эти изменения обратимы и исчезают после прекращения лечения, их не следует принимать за гиперплазию эндометрия.
Примерно у 5% пациенток детородного возраста с тяжелыми формами менструальных кровотечений толщина эндометрия больше 16 мм. У 10-15% пациенток, получающих улипристала ацетат, эндометрий может утолщаться (>16 мм) в ходе лечения. Это утолщение исчезает после прекращения приема препарата и возобновления менструальных кровотечений. Если утолщение эндометрия остается в течение 3 месяцев после окончания лечения и восстановления менструаций, следует провести дополнительное обследование для исключения других заболеваний.
Лейомиома
Улипристал оказывает прямое действие на лейомиомы, подавляя клеточную пролиферацию и индуцируя апоптоз, что приводит к уменьшению их размеров.
Гипофиз
При ежедневном приеме улипристала в дозе 5 мг происходит подавление овуляции у большинства пациенток, о чем свидетельствует поддержание концентрации прогестерона на уровне около 0.3 нг/мл.
При ежедневном приеме улипристала в дозе 5 мг частично снижается концентрация ФСГ, однако концентрация эстрадиола в сыворотке крови у большинства пациенток поддерживается на уровне средней фолликулярной фазы и соответствует таковой в группе плацебо.
Улипристал не влияет на концентрацию тироксинсвязывающего глобулина (ТСГ), АКТГ и пролактина в плазме крови на протяжении 3 месяцев лечения.
Доклинические данные по безопасности
В доклинических исследованиях фармакологической безопасности, токсичности многократных доз и генотоксичности потенциальных угроз для человека не выявлено.
Основные находки в исследованиях общей токсичности связаны с влиянием на рецепторы прогестерона (а также на рецепторы ГКС при применении препарата в более высоких концентрациях), с антипрогестероновой активностью при экспозициях, близких к терапевтическим у человека. В 39-недельном исследовании на обезьянах с применением низких доз были выявлены изменения, сходные с РАЕС. В связи со своим механизмом действия улипристал вызывает гибель плода у крыс, кроликов (при многократных дозах выше 1 мг/кг), морских свинок и обезьян. Безопасность препарата в отношении эмбриона человека не установлена.
В дозах, достаточно малых для сохранения беременности у животных, тератогенный потенциал не выявлен. В исследованиях репродукции у крыс с использованием доз, обеспечивающих такую же экспозицию, как у человека, не выявлено доказательств влияния на репродуктивную способность животных, получавших улипристал, а также на их потомство.
В исследованиях, проведенных на мышах и крысах, канцерогенного действия улипристала не выявлено.
Клиническая эффективность и безопасность
Эффективность фиксированных доз улипристала 5 мг и 10 мг 1 раз/сут оценивалась в двух исследованиях фазы 3, в которых участвовали пациентки с очень тяжелыми менструальными кровотечениями, вызванными миомой матки.
В сравнении с плацебо было выявлено клинически значимое уменьшение объема менструальной кровопотери у пациенток, принимавших улипристал. Это позволяло быстро и более эффективно проводить коррекцию анемии, чем при назначении только препаратов железа. Уменьшение менструальной кровопотери у пациенток группы улипристала было сопоставимо с группой, получавшей агонист ГнРГ (лейпрорелин). У большинства пациенток, получавших улипристал, кровотечение прекращалось в течение первой недели приема (развивалась аменорея).
По данным МРТ в группе улипристала было значительно большее уменьшение размеров миомы матки, чем в группе плацебо. У пациенток, которым не была выполнена гистерэктомия или миомэктомия, при УЗ-контроле в конце лечения (неделя 13) оценивалось уменьшение размеров миомы матки. Как правило, оно сохранялось на протяжении 25 недель последующего наблюдения у пациенток группы улипристала, тогда как в группе, получавшей лейпрорелин, отмечалось некоторое увеличение размеров миомы матки.
В рамках еще одного исследования Фазы 3, в ходе которого пациентки получали по 2 курса терапии улипристалом 10 мг продолжительностью 3 месяца, частота аменореи была сопоставима в конце обоих курсов терапии. Уменьшение объема лейомиомы, зарегистрированное во время первого курса, сохранялось во время второго курса. С учетом результатов ранее проведенных исследований эффективность препарата в дозе 5 мг во время первого курса терапии будет такой же во время второго курса терапии, аналогично дозе 10 мг.
Несмотря на ограниченное число пациенток, завершивших четыре 3 месячных курса лечения, полученных данных по безопасности достаточно для обоснования одного дополнительного 3 месячного курса терапии в предоперационном периоде.
Фармакокинетика
Всасывание
После однократного приема внутрь в дозе 5 мг или 10 мг улипристал быстро всасывается, достигая примерно через 1 ч после приема Cmax 23.5±14.2 нг/мл и 50.0±34.4 нг/мл, соответственно. AUC0-∞ составляет 61.3±31.7 и 134.0±83.8 нг×ч/мл, соответственно. Улипристал быстро трансформируется в фармакологически активный метаболит, при этом через 1 час после приема Cmax составляет 9.0±4.4 нг/мл и 20.6±10.9 нг/мл, AUC0-∞ - 26.0±12.0 и 63.6 ± 30.1 нг×ч/мл, соответственно. Прием улипристала в дозе 30 мг вместе с завтраком с высоким содержанием жиров приводит к снижению средней Cmax примерно на 45%, удлинению времени достижения Cmax (от медианы 0.75 часа до 3 часов) и 25% повышению AUC0-∞, по сравнению с приемом натощак. Такие же результаты получены для активного моно-N-деметилированного метаболита. Этот кинетический эффект пищи не расценивается как значимый для ежедневного приема таблеток улипристала.
Распределение
Улипристал в высокой степени (>98%) связывается с белками плазмы, включая альбумин, α-1-кислый гликопротеин, липопротеины высокой плотности и липопротеины низкой плотности.
Улипристал и его активный N-деметилированный метаболит проникают в грудное молоко; среднее соотношение AUCt для молока/плазмы составляет 0.74±0.32 для улипристала.
Метаболизм
Улипристала ацетат быстро превращается в моно-N-деметилированный и затем в ди-N-деметилированный метаболиты. Данные in vitro показывают, что этот процесс происходит в системе цитохрома P450 с участием изофермента 3A4 (CYP3A4). Исходя из того, что метаболизм улипристала ацетата опосредован цитохромом P450, ожидается влияние печеночной недостаточности на выведение улипристала ацетата, что приведет к увеличению его воздействия.
Выведение
Основной путь выведения – через кишечник, менее 10% вещества выводится почками. Конечный T1/2 улипристала ацетата после однократного приема 5 мг или 10 мг составляет примерно 38 ч, средний клиренс около 100 л/ч.
Данные in vitro показывают, что в клинически значимых концентрациях улипристала ацетат и его активный метаболит не ингибируют изоферменты CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4 и не индуцируют изофермент CYP1A2. Таким образом, применение улипристала ацетата не должно влиять на клиренс лекарственных препаратов, которые метаболизируются при участии данных изоферментов.
Данные in vitro показывают, что улипристала ацетат и его активный метаболит не являются субстратами P-гликопротеина (ABCB1).
