Способ применения и дозы
Гемцитабин вводится внутривенно капельно в течение 30 мин.
Перед каждым введением гемцитабина необходимо контролировать количество тромбоцитов, леи?коцитов и гранулоцитов в крови. При признаках угнетения функции костного мозга, вызванного препаратом, необходимо приостановить лечение или скорректировать дозу.
Немелкоклеточныи? рак легкого (местнораспространенныи? или метастатическии?), первая линия терапии
Монотерапия: рекомендованная доза препарата - 1000 мг/м2 в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла.
Комбинированная терапия с цисплатином: рекомендованная доза препарата - 1250 мг/м2 в 1 и 8 день каждого 21-дневного цикла или 1000 мг/м2 в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла. Цисплатин вводится в дозе 70 мг/м2 в 1 день цикла после инфузии гемцитабина на фоне гипергидратации.
Комбинированная терапия с карбоплатином: рекомендованная доза препарата - 1000 мг/м2 или 1200 мг/м2 в 1 и 8 день каждого 21-дневного цикла.
Карбоплатин вводится из расчета AUC (площадь под кривои? «концентрация-время») 5,0 мг/мл/мин в 1 день цикла после инфузии гемцитабина.
Рак молочнои? железы (нерезектабельныи?, местнорецидивирующии? или метастатическии?)
Комбинированная терапия с паклитакселом: в качестве терапии первои? линии при прогрессировании заболевания после неоадъювантнои? и/или адъювантнои? терапии, включающеи? антрациклины, при отсутствии противопоказании? к ним.
Паклитаксел водится в дозе 175 мг/м2 внутривенно капельно в течение 3 ч в 1 день 21-дневного цикла с последующим введением гемцитабина. Рекомендованная доза препарата - 1250 мг/м2 в 1 и 8 день каждого 21-дневного цикла.
Перед началом комбинированнои? терапии (гемцитабин+паклитаксел) абсолютное число гранулоцитов в крови у пациента должно быть не менее 1500/мкл.
Уротелиальныи? рак (рак мочевого пузыря местнораспространенныи?, метастатическии? и поверхностныи?), почечнои? лоханки, мочеточника, мочеиспускательного канала).
Монотерапия: рекомендованная доза препарата - 1250 мг/м2 в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла.
Комбинированная терапия с цисплатином: рекомендованная доза препарата - 1000 мг/м2 в 1, 8 и 15 дни в сочетании с цисплатином, которыи? вводится в дозе 70 мг/м2 сразу после инфузии гемцитабина в 1 или во 2 день каждого 28-дневного цикла. Клинические исследования показали, что при дозе цисплатина 100 мг/м2 наблюдается более выраженная миелосупрессия.
Эпителиальныи? рак яичников (местнораспространенныи? или метастатическии?, резистентныи? к производным платины)
Монотерапия: рекомендованная доза препарата - 800-1250 мг/м2 в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла. Комбинированная терапия с карбоплатином: рекомендованная доза препарата - 1000 мг/м2 в 1 и 8 день в сочетании с карбоплатином из расчета AUC 4,0 мг/мл/мин, которыи? вводится сразу после инфузии гемцитабина в 1 день каждого 21-дневного цикла.
Рак поджелудочнои? железы (местнораспространенныи? или метастатическии?, в т.ч. резистентныи? к терапии фторурацилом)
Монотерапия: рекомендованная доза препарата - 1000 мг/м2 один раз в неделю в течение 7 недель с последующим недельным перерывом. Затем препарат вводится в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла.
Рак шеи?ки матки (местнораспространенныи? или метастатическии?)
Комбинированная терапия с цисплатином: при местнораспространенном раке при последовательнои? химиолучевои? терапии (неоадъюватно) и при метастатическом раке цисплатин вводится в дозе 70 мг/м2 в 1 день цикла на фоне гипергидратации с последующим введением гемцитабина.
Гемцитабин вводится в дозе 1250 мг/м2 в 1 и 8 день каждого 21-дневного цикла.
При местнораспространенном раке при одновременнои? химиолучевои? терапии цисплатин вводится в дозе 40 мг/м2 с последующим (непосредственно после введения цисплатина) введением гемцитабина. Гемцитабин вводится 1 раз в неделю за 1-2 ч до начала лучевои? терапии в дозе 1250 мг/м2.
Рак желчевыводящих путеи?
Комбинированная терапия с цисплатином: цисплатин вводится в дозе 70 мг/м2 в 1 день цикла на фоне гипергидратации с последующим введением гемцитабина. Гемцитабин вводится в дозе 1250 мг/м2 в 1 и 8 день каждого 21-дневного цикла.
Коррекция дозы
В случае развития гематологическои? токсичности доза гемцитабина может быть уменьшена, либо его введение отложено в соответствии со следующими схемами:
А. Коррекция дозы гемцитабина в рамках цикла при уротелиальном раке, немелкоклеточном раке легкого, раке поджелудочнои? железы в качестве монотерапии или в комбинации с цисплатином.
Абсолютное количество гранулоцитов
(в 1 мкл) Количество тромбоцитов (в 1 мкл) % от предыдущеи? дозы
> 1000 и > 100 000 100
500-1000 или 50 000 - 100 000 75
< 500 или < 50 000 Отложить введение
Б. Коррекция дозы гемцитабина в рамках цикла при раке молочнои? железы в комбинации с паклитакселом
Абсолютное количество гранулоцитов
(в 1 мкл) Количество тромбоцитов (в 1 мкл) % от предыдущеи? дозы
> 1200 и > 75 000 100
1000 - <1200 50="" 000="" -="" 75="" div="">
700 - <1000> или = 50 000 50
< 700 или < 50 000 Отложить введение
B. Коррекция дозы гемцитабина в рамках цикла при раке яичников в комбинации с карбоплатином
Абсолютное количество гранулоцитов
(в 1 мкл) Количество тромбоцитов (в 1 мкл) % от предыдущеи? дозы
> 1500 и > или = 100 000 100
1 000-1 500 или 75 000 - 100 000 50
< 1000 или < 75 000 Отложить введение
Для выявления негематологическои? токсичности необходимо проводить регулярное обследование пациента и контролировать функцию печени и почек. В зависимости от степени токсичности дозу можно снижать в ходе каждого цикла или с началом нового ступенчато.
Введение препарата должно быть отложено до тех пор, пока, по мнению врача, токсичность не разрешится.
ние: гемцитабин
Лекарственная форма: концентрат для приготовления раствора для инфузии?.
Особые группы пациентов
Пациенты с нарушениями функции печени или почек
Применять гемцитабин у пациентов с печеночнои? недостаточностью или с нарушеннои? функциеи? почек следует с осторожностью, так как достаточных данных по применению препарата у этои? категории пациентов нет. Почечная недостаточность легкои? или среднеи? степени тяжести (скорость клубочковои? фильтрации от 30 мл/мин до 80 мл/мин) не оказывает заметного влияния на фармакокинетику гемцитабина.
Дети
Гемцитабин изучался в ограниченных исследованиях I и II фазы у детеи? с различными типами новообразовании?. Данных этих исследовании? недостаточно для доказательства эффективности и безопасности применения гемцитабина у детеи?.
Пожилые пациенты (старше 65 лет)
Нет данных, позволяющих предположить, что у пожилых пациентов необходимо корректировать дозу.
Правила приготовления раствора для инфузии?
В качества растворителя используется 0,9 % раствор натрия хлорида (без консервантов) или 5 % раствор декстрозы.
1. Для приготовления раствора необходимо придерживаться требовании? приготовления растворов для в/в введения.
2. Переносят необходимыи? объем концентрата в асептических условиях в пригодныи? инфузионныи? мешок или флакон.
3. Тщательно перемешать.
4. Полученныи? раствор должен быть прозрачным, от бесцветного до бледно-желтого цвета.
5.Перед парентеральным введением необходимо визуально контролировать приготовленныи? раствор на наличие механических примесеи? и изменения цвета. Запрещается вводить раствор, если в нем обнаружены частицы.
6. Любои? неиспользованныи? препарат или отходы должны быть утилизированы в соответствии с локальными требованиями.
7.После растворения в 0,9 % растворе натрия хлорида для инъекции? (без консервантов) или 5 % растворе декстрозы сохраняет физико-химическую стабильность в течение 28 суток при температуре от 20 до 25 °С или в защищенном от света месте при температуре от 2 до 8 °С (см раздел «Срок годности»).
С микробиологическои? точки зрения рекомендуется использовать препарат немедленно после вскрытия или разведения. В противном случае время и условия хранения контролируются ответственным лицом, но при вскрытии и разведении в неконтролируемых и невалидированных асептических условиях флакон после вскрытия и разведенныи? раствор для инфузии? хранить при комнатнои? температуре не более 24 ч.
Побочные действия
По данным Всемирнои? организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные эффекты классифицированы в соответствии с их частотои? развития следующим образом: очень часто (?1/10), часто (от ?1/100 до <1/10), нечасто (от ?1/1000 до <1/100), редко (от ?1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000); частота неизвестна - по имеющимся данным установить частоту возникновения не представлялось возможным.
Инфекционные и паразитарные заболевания
часто: инфекционные заболевания;
частота неизвестна: сепсис.
Со стороны крови и лимфатическои? системы
очень часто: леи?копения (неи?тропения 3 степени = 19,3%, 4 степени = 6%). Миелосупрессия обычно имеет легкую или умеренную степень и проявляется главным образом изменением количества гранулоцитов, тромбоцитопения, анемия; часто: фебрильная неи?тропения;
очень редко: тромбоцитоз, тромботическая микроангиопатия.
Со стороны иммуннои? системы
очень редко: анафилактоидная реакция.
Со стороны нервнои? системы
часто: головная боль, бессонница, сонливость;
очень редко: синдром обратимои? заднеи? энцефалопатии (СОЗЭ).
Со стороны сердечно-сосудистои? системы
нечасто: сердечная недостаточность (в т.ч. прогрессирование имеющеи?ся сердечнои? недостаточности), нарушение мозгового кровообращения, аритмия, преимущественно суправентрикулярная;
редко: инфаркт миокарда, периферическии? васкулит (иногда возможно развитие гангрены), снижение артериального давления;
очень редко: синдром повышеннои? проницаемости капилляров. Со стороны дыхательнои? системы
очень часто: одышка - как правило, легкои? степени, быстро исчезающая без лечения;
часто: кашель, ринит;
нечасто: интерстициальныи? пневмонит, бронхоспазм - как правило, легкои? степени и носит преходящии? характер, но может потребовать парентерального лечения;
редко: острыи? респираторныи? дистресс-синдром, отек легких.
Со стороны системы пищеварения
очень часто: тошнота, рвота, повышение активности «печеночных» трансаминаз и щелочнои? фосфатазы;
часто: диарея, стоматит и язвы слизистои? оболочки полости рта, запор, повышение концентрации билирубина; нечасто: гепатотоксичность тяжелои? степени, включая печеночную недостаточность и смерть;
редко: повышение активности гамма-глутамилтрансферазы;
очень редко: ишемическии? колит.
Со стороны кожи и ее производных
очень часто: кожная аллергическая сыпь, часто сопровождаемая зудом, алопеция;
часто: зуд, повышенное потоотделение;
редко: реакции со стороны кожи тяжелои? степени, включая десквамацию и буллезные высыпания, изъязвления, образование пузыреи? и язв, шелушение кожи;
очень редко: токсическии? эпидермальныи? некролиз, синдром Стивенса-Джонсона;
частота неизвестна: псевдоцеллюлит.
Со стороны мочеполовои? системы
очень часто: гематурия, протеинурия легкои? степени;
нечасто: почечная недостаточность, гемолитическии? уремическии? синдром.
Со стороны костно-мышечнои? системы
часто: боль в спине, миалгия.
Прочие
очень часто: гриппоподобныи? синдром (наиболее частыми симптомами являются повышение температуры тела, головная боль, астения, озноб, миалгия, анорексия. Также сообщалось о кашле, рините, недомогании, потоотделении), периферические отеки, в том числе отек лица, обычно обратимые после прекращения лечения;
часто: повышение температуры тела, астения, озноб, анорексия;
редко: реакции в месте введения, токсичность лучевои? терапии, реактивация лучевых ожогов.
Применение гемцитабина в комбинации с паклитакселом при раке молочнои? железы
Нежелательные явления III и IV степени тяжести
Количество (%) пациентов
Общее число - 262
III степень IV степень
Гематологическая токсичность
Анемия 15 (5, 7) 3 (1, 1)
Тромбоцитопения 14 (5, 3) 1 (0, 4)
Неи?тропения 82 (31, 3) 45 (17, 2)*
Негематологическая токсичность
Фебрильная неи?тропения 12 (4, 6) 1 (0, 4)
Утомляемость 15 (5, 7) 2 (0, 8)
Диарея 8 (3, 1) 0
Двигательная неи?ропатия 6 (2, 3) 1 (0, 4)
Сенсорная неи?ропатия 14 (5, 3) 1 (0, 4)
*Неи?тропению 4 степени продолжительностью более 7 днеи? наблюдали у 12,6% пациентов в группе комбинированного лечения и у 5,0% пациентов в группе лечения паклитакселом.
Применение гемцитабина в комбинации с цисплатином при раке мочевого пузыря
Нежелательные явления III и IV степени тяжести
Количество (%) пациентов
Общее число - 200
III степень IV степень
Гематологическая токсичность
Анемия 47 (24) 7 (4)
Тромбоцитопения 57 (29) 57 (29)
Негематологическая токсичность
Тошнота и рвота 44 (22) 0 (0)
Диарея 6 (3) 0 (0)
Инфекции 4 (2) 1
Стоматит 2 (1) 0 (0)
Применение гемцитабина в комбинации с карбоплатином при раке яичников
Нежелательные явления III и IV степени тяжести
Количество (%) пациентов
Общее число - 175
III степень IV степень
Гематологическая токсичность
Анемия 39 (22,3) 9 (5,1)
Тромбоцитопения 53 (30,3) 8 (4,6)
Неи?тропения 73 (41,7) 50 (28,6)
Леи?копения 84 (48,0) 9 (5,1)
Негематологическая токсичность
Кровотечение 3 (1,8) 0 (0)
Фебрильная неи?тропения 2 (1,1) 0 (0)
Инфекция без неи?тропении 0 (0) 1 (0, 6)
В группе комбинированного лечения частота сенсорнои? неи?ропатии также была выше, чем в группе монотерапии карбоплатином
Передозировка
Симптомы: миелосупрессия, парестезии, выраженная кожная сыпь. При внутривенных инфузиях препарата в дозах до 5700 мг/м2, выполнявшихся в течение 30 минут каждые 2 недели, уровень токсичности был клинически приемлемым.
Лечение: специфического антидота нет. При подозрении на передозировку пациент должен находиться под постоянным врачебным контролем, включающим подсчет формулы крови; при необходимости проводится симптоматическое лечение.
Лекарственное взаимодействие
Исследовании? по взаимодеи?ствию гемцитабина с другими лекарственными препаратами не проводилось. Доклинические и клинические исследования показали, что гемцитабин обладает радиосенсибилизирующим деи?ствием. В единичном исследовании, в котором гемцитабин в дозе 1000 мг/м2 в течение 6 последовательных недель применялся одновременно с терапевтическим облучением груднои? клетки у пациентов с немелкоклеточным раком легких, была зафиксирована значительная токсичность в форме тяжелого и потенциально опасного для жизни воспаления слизистых оболочек (мукозита), главным образом эзофагита и пневмонита, в особенности у пациентов, получающих большие объемы лучевои? терапии [медианные объемы лечения - 4795 см3]. Проведенные впоследствии исследования (исследование фазы II при немелкоклеточном раке легких) свидетельствуют о возможности применения гемцитабина в более низких дозах совместно с лучевои? терапиеи? с предсказуемои? токсичностью. Лучевая терапия на область груднои? клетки в 66 Гр проводилась одновременно с терапиеи? гемцитабином (доза 600 мг/м2, 4 введения) и цисплатином (доза 80 мг/м2 введения) в течение 6 недель. Оптимальныи? режим безопасного применения гемцитабина совместно с терапевтическими дозами облучения при всех типах опухолеи? еще не был определен. Введение гемцитабина более чем за 7 днеи? до начала лучевои? терапии или более чем через 7 днеи? после ее завершения не сопровождается повышением токсичности.
Снижает выработку антител и усиливает побочные эффекты при одновременном применении инактивированных или живых вирусных вакцин (интервал между применением вакцин должен быть от 3 до 12 месяцев).
Частота явлении? гематологическои? токсичности 3 и 4 степени, особенно неи?тропении, возрастает при совместном применении гемцитабина и паклитаксела. Однако увеличение частоты этих побочных деи?ствии? не связано с увеличением частоты инфекции? или случаев кровотечения. Повышенная утомляемость и фебрильная неи?тропения встречаются чаще при применении гемцитабина в комбинации с паклитакселом. Повышенная утомляемость, не связанная с анемиеи?, обычно исчезает после первого цикла терапии.
Особые указания
Лечение препаратом Гемцитабин-Эбеве® можно проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевои? химиотерапии. Гемцитабин-Эбеве® может применяться как в виде монотерапии, так и в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами. Доза и схема применения препарата подбирается индивидуально. Принимая во внимание риск развития тяжелых токсических реакции?, в том числе и с летальным исходом, врач обязан подробно проинформировать пациента о возможном риске и необходимых мерах безопасности. Начинать лечение необходимо в условиях стационара.
Перед каждым введением препарата Гемцитабин-Эбеве® необходимо контролировать клиническии? анализ крови с количественным подсчетом форменных элементов крови (тромбоцитов, леи?коцитов, неи?трофилов). При угнетении функции костного мозга необходимо приостановить лечение или скорректировать дозу Гемцитабин-Эбеве®.
Увеличение длительности и частоты инфузии приводит к возрастанию токсичности Гемцитабин-Эбеве®. Препарат следует с осторожностью назначать пациентам с нарушениями функции костного мозга. Для гемцитабина, как и для других цитотоксических препаратов, характерен риск кумулятивнои? миелосупресии на фоне комбинированнои? химиотерапии.
Применение препарата Гемцитабин-Эбеве® у пациентов с метастазами в печень или с гепатитом, алкоголизмом или циррозом печени в анамнезе может способствовать ухудшению сопутствующеи? печеночнои? недостаточности.
Гемцитабин-Эбеве® следует с осторожностью назначать пациентам с печеночнои? недостаточностью или с нарушениями функции почек, так как на сегодняшнии? день информации, полученнои? в ходе клинических исследовании?, недостаточно для четких рекомендации? по изменению дозы препарата у данных категории? пациентов.
Периодически необходимо осуществлять оценку лабораторных показателеи? функции почек и печени.
У пациентов, получающих гемцитабин, редко выявляют клинические симптомы гемолитико-уремического синдрома (ГУС). ГУС представляет собои? состояние, представляющее потенциальную угрозу для жизни. Гемцитабин следует отменить при появлении первых симптомов, свидетельствующих о микроангиопатическои? гемолитическои? анемии, таких как быстрое снижение уровня гемоглобина с сопутствующеи? тромбоцитопениеи?, повышение в сыворотке крови билирубина, креатинина, остаточного азота мочевины или лактатдегидрогеназы. Даже при отмене терапии, почечная недостаточность может оказаться необратимои? и будет необходим гемодиализ.
У пациентов с раком легкого или метастазами в легкие повышен риск возникновения побочных эффектов со стороны системы дыхания. При появлении первых признаков пневмонита или появлении инфильтратов в легких лечение препаратом Гемцитабин-Эбеве® следует прекратить.
У пациентов, получавших гемцитабин в качестве монотерапии или в сочетании с другими химиотерапевтическими препаратами, был зарегистрирован синдром повышеннои? проницаемости капилляров. При обнаружении на ранних сроках и адекватных мерах, состояние обычно поддается лечению, но были зарегистрированы и смертельные случаи. Данное состояние характеризуется повышением проницаемости сосудов и переходом внутрисосудистои? жидкости и белков в интерстициальное пространство. Клинические признаки включают генерализованные отеки, увеличение массы тела, гипоальбуминемию, выраженное снижение артериального давления, острую почечную недостаточность и отек легких. Если во время терапии гемцитабином развивается синдром повышеннои? проницаемости капилляров, необходимо прекратить применение гемцитабина и проводить поддерживающую терапию. Синдром повышеннои? проницаемости капилляров может развиться в более поздних циклах, в литературе описывается его связь с респираторным дистресс-синдромом. В ходе терапии гемцитабином выявляют связанные с введением препарата нарушения со стороны легких, в некоторых случаях тяжелои? степени (такие как отек легких, интерстициальныи? пневмонит или острыи? респираторныи? дистресс-синдром). При развитии этих эффектов следует решить вопрос об отмене терапии гемцитабином. При раннем проведении поддерживающих мероприятии? возможно улучшение состояния.
Оптимальныи? режим для безопасного введения гемцитабина в сочетании с терапевтическими режимами радиотерапии до настоящего времени не определен.
Сопутствующая лучевая терапия (одновременно с введением гемцитабина или менее 7 днеи? до начала лечения) повышает риск развития лучевых реакции?.
Из-за риска развития нарушении? со стороны сердца и/или сосудов при применении гемцитабина следует соблюдать особую осторожность при лечении гемцитабином пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистои? системы.
Сообщалось о синдроме обратимои? заднеи? энцефалопатии (СОЗЭ) с потенциально тяжелыми последствиями у пациентов, принимающих гемцитабин в режиме монотерапии или совместно с другими химиотерапевтическими средствами. У большинства пациентов с СОЗЭ на фоне применения гемцитабина сообщалось об остром повышении артериального давления и судорогах, однако данныи? синдром также может проявляться в виде головнои? боли, летаргии, спутанности сознания и слепоты. Диагноз достоверно подтверждается магнитно-резонанснои? томографиеи? (МРТ). СОЗЭ обычно обратим в случае проведения соответствующих терапевтических мер. Если во время терапии развивается СОЗЭ, прием гемцитабина необходимо полностью прекратить и проводить поддерживающую терапию, в том числе контроль артериального давления, а также противосудорожную терапию.
Применение вакцины от желтои? лихорадки и других живых ослабленных вакцин во время лечения гемцитабином не рекомендуется. Интервал между применением вакцин и окончанием лечения гемцитабином должен быть от 3 до 12 месяцев.
Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения препаратом Гемцитабин-Эбеве® и как минимум в течение 6 месяцев после следует применять надежные методы контрацепции.
В исследованиях по фертильности гемцитабин вызывал гипосперматогенез у самцов мышеи?. Поэтому мужчинам, получающим гемцитабин, рекомендуют избегать незащищенных половых контактов в ходе применения препарата и до 6 месяцев после терапии, а так же перед началом лечения воспользоваться методом криоконсервации спермы по причине вероятности бесплодия вследствие лечения гемцитабином. Гемцитабин-Эбеве® 10 мг содержит 1,07 мг (0,047 ммоль), 200 мг содержит 21,49 мг (0,93 ммоль), 500 мг содержит 53,74 мг (2,34 ммоль) и 1000 мг содержит 107,47 мг (4,67 ммоль) натрия в одном флаконе.
Это следует учитывать при назначении препарата пациентам, соблюдающим диету с контролируемым содержанием натрия.
При работе с препаратом Гемцитабин-Эбеве® должны соблюдаться меры предосторожности:
В случае контакта препарата Гемцитабин-Эбеве® с кожеи? или слизистыми оболочками - тщательно промыть водои? (слизистые оболочки) или водои? с мылом (кожу). Растворение, разведение и введение препарата проводится обученным медицинским персоналом с соблюдением защитных мер (перчатки, маски, одежда и др.).
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
Из-за вероятности проявления побочных эффектов, таких как сонливость, головная боль, следует соблюдать осторожность при занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.
Температура хранения
- от 15℃ до 25℃
