Наиболее часто сообщалось о развитии следующих нежелательных реакций (НР) в период лечения гемцитабином: тошнота с рвотой или без нее, повышение активности «печеночных» трансаминаз (аланинаминотрансферазы (АЛТ)/аспартатаминотрансферазы (АСТ)) и щелочной фосфатазы, данные реакции развивались приблизительно у 60 % пациентов. Протеинурия и гематурия развивались приблизительно у 50 % пациентов, одышка - у 10-40 % пациентов (максимальная частота наблюдалась у пациентов с раком легких). Аллергические реакции в виде кожной сыпи отмечались у приблизительно 25 % пациентов, данная реакция сопровождалась зудом у 10 % пациентов.
Частота и тяжесть нежелательных реакций связана с дозой, скоростью инфузии и интервалами между введениями гемцитабина (см. раздел Особые указания). Нежелательные реакции, требующие ограничения дозы: снижение тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов (см. раздел Способ применения и дозы).
Побочные реакции перечислены в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥10 %); часто (≥1 %, <10 0="" 1="" 01="" div="">
В каждой из подгрупп по частоте появления нежелательных реакций сами реакции представлены в порядке снижения их серьезности.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - лейкопения (нейтропения степень 3-19,3 %; степень 4-6 %) (угнетение функции костного мозга, как правило, легкой или умеренной степени и преимущественно проявляется в отношении числа гранулоцитов), тромбоцитопения, анемия; часто - фебрильная нейтропения; очень редко - тромбоцитоз.
Нарушения со стороны иммунной системы: очень редко - анафилактоидная реакция.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто - анорексия.
Нарушения со стороны нервной системы: часто - головная боль, бессонница, сонливость; нечасто - нарушения мозгового кровообращения; очень редко - синдром обратимой задней энцефалопатии (см. раздел Особые указания).
Нарушения со стороны сердца: нечасто - аритмия, преимущественно суправентрикулярная, сердечная недостаточность; редко - инфаркт миокарда.
Нарушения со стороны сосудов: редко - клинические признаки васкулита периферических сосудов и гангрены, снижение артериального давления; очень редко - синдром повышенной проницаемости капилляров (см. раздел Особые указания).
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - одышка - как правило, легкой степени и проходит быстро без лечения; часто - кашель, ринит; нечасто - интерстициальный пневмонит (см. раздел Особые указания), бронхоспазм - как правило, легкой степени и временный, но может потребоваться внутривенное введение лекарственных средств; редко - отек легких, респираторный дистресс-синдром взрослых (см. раздел Особые указания).
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - рвота, тошнота; часто - диарея, стоматит и язвенное поражение слизистой оболочки полости рта, запор; очень редко - ишемический колит.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто - увеличение активности «печеночных» трансаминаз (АСТ и АЛТ) и щелочной фосфатазы; часто - повышение концентрации билирубина; нечасто - гепатотоксичность тяжелой степени, включая печеночную недостаточность и летальный исход; редко - повышение активности гаммаглутамилтрансферазы.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - сыпь аллергической природы, часто сопровождающаяся зудом, алопеция; часто - кожный зуд, потливость; редко - тяжелые кожные реакции, включая десквамацию и буллезное поражение кожи; язвы, образование везикул и ранок, шелушение; очень редко - токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто - боль в спине, миалгия.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: очень редко - гематурия, протеинурия легкой степени; нечасто - почечная недостаточность (см. раздел Особые указания), гемолитико-уремический синдром (см. раздел Особые указания).
Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - гриппоподобные симптомы - наиболее часты из них: повышение температуры тела, головная боль, озноб, миалгия, астения и анорексия. Также были зарегистрированы кашель, ринит, слабость, потливость и нарушения сна. Отеки/периферические отеки, включая отек лица (как правило, отеки обратимы и проходят после прекращения лечения); часто - повышение температуры тела, астения, озноб; редко - реакции в месте введения, преимущественно легкой степени.
Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: редко - лучевая токсичность (см. раздел Взаимодействия с другими лекарственными препаратами), местная воспалительная реакция в ранее облученной области.
Применение гемцитабина в комбинации с паклитакселом при раке молочной железы
Частота появления реакций со стороны системы кроветворения степени 3 и 4, особенно нейтропении, повышалась при одновременном применении гемцитабина с паклитакселом. Однако повышение частоты появления данных реакций не было связано с увеличением частоты инфекционных заболеваний или событий, связанных с кровотечением. При одновременном применении гемцитабина с паклитакселом более часто наблюдались усталость и фебрильная нейтропения. Усталость, не связанная с развитием анемии, обычно проходила после первого цикла лечения.
Нежелательные явления III степени тяжести
Гематологическая токсичность: анемия - 5,7 %, тромбоцитопения - 5,3 %, нейтропения - 31,3 %.
Негематологическая токсичность: фебрильная нейтропения - 4,6 %, повышенная утомляемость - 5,7 %, диарея - 3,1 %, моторная нейропатия - 2,3 %, сенсорная нейропатия - 5,3 %.
Нежелательные явления IV степени тяжести
Гематологическая токсичность: анемия - 1,1 %, тромбоцитопения - 0,4 %, нейтропения - 17,2 % (нейтропения IV степени длительностью более 7 дней была зарегистрирована у 12,6 % пациентов)
Негематологическая токсичность: фебрильная нейтропения - 0,4 %, повышенная утомляемость - 0,8 %, диарея - 3,1 %, моторная нейропатия - 0,4 %, сенсорная нейропатия - 0,4 %.
Применение гемцитабина в комбинации с цисплатином при раке мочевого пузыря
Нежелательные явления III степени тяжести
Гематологическая токсичность: анемия - 24 %, тромбоцитопения - 29 %.
Негематологическая токсичность: тошнота и рвота - 22 %, диарея - 3 %, инфекция - 2 %, стоматит - 1 %.
Нежелательные явления IV степени тяжести
Гематологическая токсичность: анемия - 4 %, тромбоцитопения - 29 %.
Негематологическая токсичность: инфекция - 1 %.
Применение гемцитабина в комбинации с карбоплатином при раке яичников
Нежелательные явления III степени тяжести
Гематологическая токсичность: анемия - 22,3 %, нейтропения - 41,7 %, тромбоцитопения - 30,3 %, лейкопения - 48,0 %.
Негематологическая токсичность: кровотечение - 1,8 %, фебрильная нейтропения -1,1 %.
Нежелательные явления IV степени тяжести
Гематологическая токсичность: анемия - 5,1 %, нейтропения - 28,6 %, тромбоцитопения - 4,6 %, лейкопения - 5,1 %.
Негематологическая токсичность: инфекция без нейтропении - 0,6 %.
Пострегистрационный опыт применения
При применении гемцитабина в пострегистрационной практике отмечались следующие НР, перечисленные ниже с указанием частоты их возникновения очень часто (≥10 %); часто (≥1 %, <10 0="" 1="" 01="" div="">
Инфекционные и паразитарные заболевания: часто ‒ инфекции; частота неизвестна ‒ сепсис.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень редко: тромботическая микроангиопатия.
Нарушения со стороны нервной системы: синдром обратимой задней энцефалопатии.
Нарушения со стороны сосудов: очень редко ‒ синдром повышенной проницаемости капилляров.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: частота неизвестна ‒ псевдоцеллюлит.
Передозировка
- Антидот при передозировке гемцитабина неизвестен. Клинически допустимая токсичность наблюдалась при введении однократных доз вплоть до 5,7 г/м2 в/в в течение 30 минут каждые 2 недели. В случае подозрения на передозировку пациент должен находиться под постоянным врачебным контролем, включая подсчет формулы крови. При необходимости проводят симптоматическое лечение
Лекарственное взаимодействие
Лучевая терапия
Одновременное применение (совместное или с интервалом менее 7 дней)
Токсичность, сопряженная с таким мультимодальным лечением, зависит от множества различных факторов: дозы гемцитабина, частоты введения гемцитабина, дозы лучевой терапии, техники планирования лучевой терапии, типа и объема облучаемой ткани. Доклинические и клинические исследования показали, что гемцитабин обладает радиосенсибилизирующим действием. В единственном исследовании, в котором гемцитабин вводили в дозе 1000 мг/м2 в течение 6 недель одновременно с терапевтическим облучением грудной клетки у пациентов с НМРЛ, была зафиксирована значительная токсичность в виде тяжелого и потенциально опасного для жизни воспаления слизистых оболочек, главным образом эзофагита, а также пневмонита, особенно у пациентов с большим объемом облучения тканей (медиана объема облучения 4795 см3). Проводившиеся позже исследования (II фаза при НМРЛ) свидетельствуют о целесообразности введения гемцитабина в более низких дозах с сопутствующей лучевой терапией с прогнозируемой токсичностью. Лучевая терапия на область грудной клетки (СОД 66 Гр) проводилась одновременно с химиотерапией гемцитабином в дозе 600 мг/м2 (4 введения) и цисплатином в дозе 80 мг/м2 (2 введения) в течение 6 недель. Несколько исследований I и II фазы показали, что при НМРЛ и раке поджелудочной железы целесообразнее проводить монотерапию гемцитабином (в дозе до 300 мг/м2/неделя) параллельно с лучевой терапией. Оптимальный режим для безопасного введения гемцитабина с терапевтическими дозами лучевой терапии еще не установлен для всех типов новообразований.
Последовательное применение (интервал более 7 дней)
Кроме лучевой реакции при введении гемцитабина более чем за 7 дней до или после лучевой терапии, увеличения токсичности не зарегистрировано. Эти данные позволяют предположить, что гемцитабин можно вводить через одну неделю после лучевой терапии или после того, как будут устранены острые последствия лучевой терапии. И при одновременном, и при последовательном применении гемцитабина с лучевой терапией были зарегистрированы лучевые повреждения облучаемых тканей (например, эзофагит, колит и пневмонит).
Другие
Не рекомендуется совместное применение с живыми вакцинами желтой лихорадки и другими живыми вакцинами, вследствие риска системного заболевания с возможным летальным исходом, особенно у пациентов с иммуносупрессией
Особые указания
Лечение препаратом Гемцитабин-Тева можно проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой химиотерапии.
Препарат хорошо переносится при инфузионном введении и может вводиться в амбулаторных условиях.
При возникновении экстравазации следует прекратить инфузию и продолжить введение препарата через другую вену. Следует тщательно наблюдать за состоянием пациента после введения препарата.
Увеличение длительности инфузии и частоты введений приводит к большей токсичности.
Гематологическая токсичность
Гемцитабин способен угнетать функцию костного мозга, что может проявляться в виде лейкопении, тромбоцитопении и анемии. Перед каждым введением гемцитабина необходимо контролировать количество тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов в крови. При угнетении функции костного мозга необходимо приостановить лечение или скорректировать дозу (см. раздел Способ применения и дозы).
Однако угнетение функции костного мозга кратковременное и, как правило, не требует снижения дозы препарата, также редка необходимость в его отмене.
После отмены лечения гемцитабином возможно продолжение снижения числа форменных элементов крови. У пациентов с угнетением костномозгового кроветворения препарат следует применять с осторожностью.
Как и при применении других цитостатиков, в случае одновременного применения других химиотерапевтических средств следует принимать во внимание риск развития кумулятивной гематологической токсичности.
Нарушения со стороны почек и печени
Введение гемцитабина при метастазах в печени, при гепатите в анамнезе, алкоголизме и циррозе печени может привести к ухудшению течения печеночной недостаточности.
Необходимо проводить регулярный контроль результатов лабораторного исследования функции почек и печени (включая диагностику вирусных инфекций).
Препарат Гемцитабин-Тева следует применять с осторожностью у пациентов с печеночной недостаточностью или с нарушением функции почек, так как недостаточно данных клинических исследований, которые бы позволяли установить точную дозу для данной группы пациентов (см. раздел Способ применения и дозы).
В редких случаях при лечении гемцитабином сообщалось о развитии симптомов гемолитико-уремического синдрома (см. раздел Побочное действие). При первых признаках возникновения микроангиопатической гемолитической анемии, таких как резкое снижение гемоглобина на фоне тромбоцитопении, повышение концентрации билирубина, сывороточного креатинина, азота мочевины или лактатдегидрогеназы следует прекратить введение гемцитабина. Нарушения функции почек могут не проходить при прекращении терапии, в этом случае может потребоваться проведение гемодиализа.
Одновременное проведение лучевой терапии
Сообщалось о развитии токсичности при одновременном применении (совместное или с интервалом менее 7 дней) лучевой терапии (см. раздел Взаимодействие с другими лекарственными препаратами для более детального ознакомления и для рекомендаций по применению).
Живые вакцины
Не рекомендуется совместное применение с живыми вакцинами желтой лихорадки и другими ослабленными живыми вакцинами у пациентов, применяющих гемцитабин (см. раздел Взаимодействие с другими лекарственными препаратами).
Сердечно-сосудистая система
В виду возможного развития побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы в период лечения гемцитабином следует соблюдать осторожность у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы в анамнезе.
Дыхательная система
При лечении гемцитабином сообщалось о развитии побочных эффектов со стороны дыхательной системы иногда достаточно тяжелых (отек легких, пневмонит или острый респираторный дистресс-синдром взрослых). Этиология этих явлений неизвестна. При появлении первых признаков данных заболеваний лечение гемцитабином следует прекратить. Раннее проведение симптоматической терапии может помочь в улучшении состояния пациента.
Фертильность
В исследованиях влияния на фертильность гемцитабин вызывал гипосперматогенез у самцов мышей. Поэтому мужчинам во время лечения и, по крайней мере, в течение 6 месяцев после лечения препаратом Гемцитабин-Тева не рекомендуется становиться биологическим отцом ребенка, также следует сдать сперму для криоконсервации до начала лечения, потому что возможно развитие бесплодия после лечения.
Синдром обратимой задней энцефалопатии
При одновременном применении гемцитабина с другими химиотерапевтическими средствами или в монотерапии сообщалось о развитии синдрома обратимой задней энцефалопатии с потенциально серьезными последствиями. У большинства пациентов с синдромом обратимой задней энцефалопатии наблюдались гипертонический криз и судорожная активность, другие симптомы, которые также могут присутствовать при развитии данного состояния: головная боль, летаргия, спутанность сознания и слепота. Диагноз оптимально подтверждать методом магнитно-резонансной томографии головного мозга. Синдром обратимой задней энцефалопатии, как правило, обратим при соответствующем поддерживающем лечении. Если синдром развился во время приема препарата, Гемцитабин-Тева следует отменить и начать поддерживающую терапию, включающую контроль АД и противосудорожную терапию.
Синдром повышенной проницаемости капилляров
Синдром повышенной проницаемости капилляров наблюдался у пациентов, получавших гемцитабин в качестве монотерапии или в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами (см. раздел Побочное действие). Как правило, данное состояние поддается лечению, если диагноз поставлен на раннем этапе и начато соответствующее лечение, но тем не менее сообщалось о летальных исходах. Состояние включает в себя повышенную системную проницаемость капилляров, в результате чего жидкость и белки из внутрисосудистого русла проникают в интерстициальное пространство. Клинические признаки заболевания включают в себя генерализованные отеки, увеличение массы тела, гипоальбуминурию, сильное снижение АД, острое нарушение функции почек и отек легких. В случае развития синдрома повышенной проницаемости капилляров во время терапии следует прекратить лечение гемцитабином и принять необходимые меры. Синдром повышенной проницаемости капилляров может возникнуть на последних циклах терапии, и по некоторым литературным данным он связан с респираторным дистресс-синдромом взрослых.
Другие меры предосторожности
Приготовленный раствор следует хранить при комнатной температуре не выше 25ºС и использовать в течение 24 ч, его не следует охлаждать и замораживать, так как это может привести к его кристаллизации.
При приготовлении раствора следует использовать средства защиты, необходимые при работе с цитостатическими препаратами (маску и перчатки). Если во время приготовления раствора препарат попадет в глаза, это может вызвать сильное раздражение. В этом случае следует немедленно промыть глаза водой. Если раздражение не проходит, следует обратиться к врачу. При попадании раствора на кожу, его следует смыть водой.
При лечении пациентов, находящихся на контролируемой натриевой диете следует учитывать содержание препарата натрия.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами
Исследований влияния гемцитабина на способность управлять автотранспортными средствами и другими механизмами не проводилось. Тем не менее, сообщалось о том, что гемцитабин может вызывать сонливость от слабой до умеренной степени выраженности.
Пациентов следует предостерегать от управления транспортными средствами и механизмами до тех пор, пока они не убедятся в отсутствии развития сонливости.
Температура хранения
- от 2℃ до 25℃
Особые условия хранения
- Приготовленный раствор - при температуре не выше 25 °С не более 24 ч, не замораживать
