• дурвалумаб 50 мг

• L-гистидин 2 мг,
• L-гистидина гидрохлорида моногидрат 2,7 мг,
• α,α-трегалозы дигидрат 104 мг,
• полисорбат 80 0,2 мг,
• вода для инъекций приблизительно 900 мг.

Фармакодинамика

Механизм действия

Экспрессия белка лиганда рецептора программируемой гибели клетки 1 (PD-L1) является ответом на воздействие адаптивной иммунной системы, который позволяет опухолям избегать обнаружения и элиминации иммунной системой. 

Экспрессия PD-L1 может индуцироваться воспалительными сигналами (например, IFN-гамма) и происходить как в опухолевых клетках, так и в опухолеассоциированных иммунных клетках микроокружения опухоли. PD-L1 блокирует функции и активацию Т-клеток посредством взаимодействия с PD-1 и CD80 (B7.1). 

Связываясь с соответствующими рецепторами, PD-L1 уменьшает цитотоксическую активность Т-клеток, пролиферацию и выработку цитокинов.

Дурвалумаб является полностью человеческим, высокоаффинным моноклональным антителом, иммуноглобулином G1 каппа (IgGlK), которое селективно блокирует взаимодействие PD-L1 с PD-1 или CD80 (В7.1), при этом не затрагивая взаимодействие между PD-1 и PD-L2.

Дурвалумаб не индуцирует антителозависимую клеточную цитотоксичность. Селективная блокада взаимодействий между PD-L1 и PD-1 и PD-L1 и CD80 приводит к усилению противоопухолевого иммунного ответа, который может привести к элиминации опухоли. 

В доклинических исследованиях блокада PD-L1 приводила к увеличению активации Т-лимфоцитов и к уменьшению размеров опухолей.

Фармакокинетика

Фармакокинетику дурвалумаба изучали у 1902 пациентов, при этом дозы варьировали от 0,1 мг/кг до 20 мг/кг, а препарат вводили один раз в две, три или четыре недели. 

Фармакокинетическое воздействие увеличивалось более чем пропорционально дозе (нелинейная фармакокинетика) при дозах, составляющих < 3 мг/кг, и пропорционально дозе (линейная фармакокинетика) при дозах, составляющих ≥3 мг/кг. Равновесное состояние достигалось примерно через 16 недель.

На основании популяционного фармакокинетического анализа, включавшего данные 1878 пациентов, получавших препарат в дозах ≥10 мг/кг каждые 2 недели, среднее геометрическое объема распределения в равновесном состоянии (Vss) составляло 5,64 л. 

Клиренс дурвалумаба уменьшался с течением времени, что приводило к среднему геометрическому клиренса в равновесном состоянии (CLss), равному 8,16 мл/час на 365 день терапии; уменьшение CLss не считается клинически значимым. Исходя из клиренса исходного уровня, период полувыведения составлял приблизительно 18 дней.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Возраст (19-96 лет), масса тела (34-149 кг), пол, наличие антител к дурвалумабу, концентрация альбумина, активность лактатдегидрогеназы, концентрация креатинина, концентрация растворимого PD-L1, тип опухоли, расовая принадлежность, нарушение функции почек легкой степени тяжести (клиренс креатинина (КК) 60-89 мл/мин), нарушение функции почек средней степени тяжести (КК 30-59 мл/мин), нарушение функции печени легкой степени (билирубин ≤ верхней границы нормы (ВГН) и активность аспартатаминотрансферазы (ACT) > ВГН или концентрация билирубина > ВГН до 1,5×ВГН при любой активности ACT) и общее состояние по шкале ВОЗ/ECOG не оказывали клинически значимого воздействия на фармакокинетику дурвалумаба.

Влияние нарушения функции почек тяжелой степени (КК 15-29 мл/мин) или нарушения функции печени средней степени тяжести (концентрация билирубина >1,5×ВГН до 3×ВГН и любая активность ACT) и нарушения функции печени тяжелой степени (концентрация билирубина >3×ВГН и любая активность ACT) на фармакокинетику дурвалумаба неизвестно.

Пациенты пожилого возраста

Коррекции дозы у пожилых пациентов (≥65 лет) не требуется. Из 476 пациентов с местнораспространенным нерезектабельным немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) в исследовании PACIFIC (первичная популяция для оценки эффективности), получавших препарат Имфинзи®, 215 пациентов были в возрасте 65 лет и старше. В целом, между пациентами в возрасте 65 лет и старше и более молодыми пациентами не отмечалось различий в профилях безопасности.

• Повышенная чувствительность к дурвалумабу или вспомогательным веществам, входящим в состав препарата.
• Детский возраст до 18 лет.
• Беременность и период грудного вскармливания.
• Нарушение функции печени средней и тяжелой степени тяжести.

С осторожностью: тяжелые аутоиммунные заболевания в активной стадии, при которых дальнейшая активация иммунной системы может представлять потенциальную угрозу жизни.