Фармакотерапевтическая группа
Противомикробное средство - фторхинолон
Код АТХ: J01MA
Фармакодинамика:
Лефлобакт® - синтетический антибактериальный препарат широкого спектра действия из группы фторхинолонов содержащий в качестве активного вещества левофлоксацин - левовращающий изомер офлоксацина.
Левофлоксацин блокирует ДНК-гиразу и топоизомеразу IV нарушает суперспирализацию и сшивку разрывов ДНК ингибирует синтез ДНК вызывает глубокие морфологические изменения в цитоплазме клеточной стенке и мембранах микробных клеток. Левофлоксацин активен в отношении большинства штаммов микроорганизмов как в условиях invitro так и invivo.
Invitro
Чувствительные микроорганизмы (минимальная подавляющая концентрация (МПК) ≤ 2 мг/л; зона ингибирования ≥ 17 мм)
- Аэробные грамположителъные микроорганизмы: BacillusanthracisCorynebacteriumdiphtheriaeCorynebacteriumjeikeiumEnterococcusfaecalisEnterococcusspp. ListeriamonocytogenesStaphylococcuscoagulase-negativemethi-S(I) (коагулазонегативные метицил- лин-чувствительные/-умеренно чувствительные) Staphylococcusaureusmethi-S (метициллин-чувствительные) Staphylococcusepidermidismethi-S (метициллин-чувствительные) Staphylococcusspp. CNS (коагулазонегативные) Streptococci группы С и GStreptococcusagalactiaeStreptococcuspneumoniaepeniI/S/R (пенициллин-умеренно чувствительные/ чувствителъные/-резистентные) StreptococcuspyogenesViridansstreptococcipeniS/R (пенициллин-чувствителъные/-резистентные).
- Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: AcinetobacterbaumanniiAcinetobacterspp. ActinobacillusactinomycetemcomitansCitrobacterfreundiiEikenellacorrodensEntero- bacteraerogenesEnterobactercloacaeEnterobacterspp. EscherichiacoliGardnerellavaginalisHaemophilusducreyiHaemophilusinfluenzaeampi-S/R (ампициллин- чувствительные/-резистентные) HaemophilusparainfluenzaeHelicobacterpyloriKlebsiellaoxytocaKlebsiellapneumoniaeKlebsiellaspp. Moraxellacatarrhalisβ+ β- (продуцирующие и непродуцирующие бета-лактамазы) MorganellamorganiiNeisseriagonorrhoeaenonPPNG/PPNG (непродуцирующие и продуцирующие пенициллиназу) NeisseriameningitidisPasteurellacanisPasteurelladagmatisPasteurellamultocidaPasteurellaspp. Proteusmira- bilisProteusvulgarisProvidenciarettgeriProvidenciastuartiiProvidenciaspp. Pseudomonasaeruginosa (госпитальные инфекции вызванные Pseudomonasaeruginosa могут потребовать комбинированного лечения) Pseudomonasspp. Salmonellaspp. Serratiamar- cescensSerratiaspp..
- Анаэробные микроорганизмы: BacteroidesfragilisBifidobacteriumspp. ClostridiumperfringensFusobacteriumspp. Peptostreptococcusspp. Propionibacteriumspp. Veillonellaspp.
- Другие микроорганизмы: Bartonellaspp. ChlamydiapneumoniaeChlamydiapsittaciChlamydiatrachomatisLegionellapneumophilaLegionellaspp. Mycobacteriumspp. MycobacteriumlepraeMycobacteriumtuberculosisMycoplasmahominisMycoplasmapneumoniaeRickettsiaspp. Ureaplasmaurealyticum.
Умеренно чувствительные микроорганизмы (МПК = 4 мг/л; зона ингибирования 16 - 14 мм)
- Аэробные грамположительные микроорганизмы: CorynebacteriumurealyticumCorynebacteriumxerosisEnterococcusfaeciumStaphylococcusepidermidismethi-R (метициллин- резистентные) Staphylococcushaemolyticusmethi-R (метициллин-резистентные).
- Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Campylobacterjejuni/coli.
- Анаэробные микроорганизмы: Prevotellaspp. Porphyromonasspp.
Резистентные к левофлоксацину микроорганизмы (МПК ≥ 8 мг/л; зона ингибирования ≤ 13 мм)
- Аэробные грамположительные микроорганизмы: Staphylococcusaureusmethi-R (метициллин-резистентные) Staphylococcuscoagulase-negativemethi-R (коагулазонегативные метициллин-резистентные).
- Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Alcaligenesxylosoxidans.
- Анаэробные микроорганизмы: Bacteroides thetaiotaomicron.
-Другие микроорганизмы: Mycobacterium avium.
Резистентность
Резистентность к левофлоксацину развивается в результате поэтапного процесса мутаций генов кодирующих обе топоизомеразы типа II: ДНК-гиразу и топоизомеразу IV. Другие механизмы резистентности такие как механизм влияния на пенетрационные барьеры микробной клетки (механизм характерный для Pseudomonasaeruginosa) и механизм эффлюкса (активного выведения противомикробного средства из микробной клетки) могут также уменьшать чувствительность микроорганизмов к левофлоксацину.
В связи с особенностями механизма действия левофлоксацина обычно не наблюдается перекрестной резистентности между левофлоксацином и другими противомикробными средствами.
Клиническая эффективность (эффективность в клинических исследованиях при лечении инфекций вызываемых перечисленными ниже микроорганизмами):
- Аэробные грамположительные микроорганизмы: EnterococcusfaecalisStaphylococcusaureusStreptococcuspneumoniaeStreptococcuspyogenes.
- Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: CitrobacterfreundiiEnterobactercloacaeEscherichiacoliHaemophilusinfluenzaeHaemophilusparainfluenzaeKlebsiellapneumoniaeMoraxella (Branhamella) catarrhalisMorganellamorganiiProteusmirabilisPseudomonasaeruginosaSerratiamarcescens.
- Другие: Chlamydia pneumoniae Legionella pneumophila Mycoplasma pneumoniae.
Фармакокинетика:
Абсорбция
Левофлоксацин быстро и практически полностью всасывается после приема внутрь прием пищи мало влияет на его абсорбцию. Абсолютная биодоступность при приеме внутрь составляет 99-100 %. После однократного приема 500 мг левофлоксацина максимальная концентрация в плазме крови (Сmах) достигается в течение 1-2 ч и составляет 52± 12 мкг/мл. Фармакокинетика лсвофлоксацина является линейной в диапазоне доз от 50 до 1000 мг. Равновесное состояние концентрации левофлоксацина в плазме крови при приеме 500 мг левофлоксацина 1 или 2 раза в сутки достигается в течение 48 ч.
На 10 день приема внутрь препарата Лефлобакт® 500 мг 1 раз в сутки Сmах лсвофлоксацина составляла 57±14 мкг/мл а минимальная концентрация лсвофлоксацина (концентрация перед приемом очередной дозы) (Cmin) в плазме крови составляла 05±02 мкг/мл.
На 10 день приема внутрь препарата Лефлобакт® 500 мг 2 раза в сутки Сmах составляла 78± 11 мкг/мл a Cmin - 30±09 мкг/мл.
Распределение
Связь с белками сыворотки крови составляет 30-40 %. После однократного и повторного приема 500 мг левофлоксацина объем распределения левофлоксацина составляет в среднем 100 л что указывает на хорошее проникновение левофлоксацина в органы и ткани организма человека.
Проникновение в слизистую оболочку бронхов жидкость эпителиальной выстилки альвеолярные макрофаги
После однократного приема внутрь 500 мг левофлоксацина максимальные концентрации левофлоксацина в слизистой оболочке бронхов и жидкости эпителиальной выстилки достигались в течение 1 ч или 4 ч и составляли 83 мкг/г и 108 мкг/мл соответственно с коэффициентами пенетрации в слизистую оболочку бронхов и жидкость эпителиальной выстилки по сравнению с концентрацией в плазме крови составляющими 11-18 и 08-3 соответственно.
После 5 дней приема внутрь 500 мг левофлоксацина средние концентрации левофлоксацина через 4 ч после последнего приема препарата в жидкости эпителиальной выстилки составляли 994 мкг/мл и в альвеолярных макрофагах - 979 мкг/мл.
Проникновение в легочную ткань
Максимальные концентрации в легочной ткани после приема внутрь 500 мг левофлоксацина составляли приблизительно 113 мкг/г и достигались через 4-6 ч после приема препарата с коэффициентами пенетрации 2-5 по сравнению с концентрацией в плазме крови.
Проникновение в альвеолярную жидкость
После 3-х дней приема 500 мг левофлоксацина 1 или 2 раза в сутки максимальные концентрации левофлоксацина в альвеолярной жидкости достигались через 2-4 ч после приема препарата и составляли 40 и 67 мкг/мл соответственно с коэффициентом пенетрации 1 по сравнению с концентрацией в плазме крови.
Проникновение в костную ткань
Левофлоксацин хорошо проникает в кортикальную и губчатую костную ткань как в проксимальных так и в дистальных отделах бедренной кости с коэффициентом пенстрации (костная ткань/плазма крови) 01-3. Максимальные концентрации левофлоксацина в губчатой костной ткани проксимального отдела бедренной кости после приема 500 мг препарата внутрь составляли приблизительно 151 мкг/г (через 2 ч после приема препарата).
Проникновение в спинномозговую жидкость
Левофлоксацин плохо проникает в спинномозговую жидкость.
Проникновение в ткань предстательной железы
После приема внутрь 500 мг левофлоксацина 1 раз в сутки в течение 3-х дней средняя концентрация левофлоксацина в ткани предстательной железы составляла 87 мкг/г среднее соотношение концентраций предстательная железа/плазма крови составляло 184.
Концентрации в моче
Средние концентрации в моче через 8-12 ч после приема внутрь дозы 150 300 и 600 мг левофлоксацина составляли 44 мкг/мл 91 мкг/мл и 162 мкг/мл соответственно.
Метаболизм
Левофлоксацин метаболизируется в незначительной степени (5 % принятой дозы). Его метаболитами являются деметиллевофлоксацин и N-оксид левофлоксацин которые выводятся почками. Левофлоксацин является стереохимически стабильным и не подвергается хиральным превращениям.
Выведение
После приема внутрь левофлоксацин относительно медленно выводится из плазмы крови (период полувыведения (Т1/2)- 6-8 ч). Выведение преимущественно через почки (более 85 % принятой дозы). Общий клиренс левофлоксацина после однократного приема 500 мг составлял 175±292 мл/мин.
Отсутствуют существенные различия в фармакокинетике лсвофлоксацина при его внутривенном введении и приеме внутрь что подтверждает что прием внутрь и внутривенное введение являются взаимозаменяемыми.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов
Фармакокинетика лсвофлоксацина у мужчин и женщин не различается.
Фармакокинетика у пациентов пожилого возраста не отличается от таковой у молодых пациентов за исключением различий фармакокинетики связанных с различиями в клиренсе креатинина (КК).
При почечной недостаточности фармакокинетика левофлоксацина изменяется. По мере ухудшения функции почек выведение через почки и почечный клиренс (CIR) уменьшаются a T1/2 увеличивается.