Фармакология
Механизм действия
Меропенем представляет собой карбапенемовый антибиотик широкого спектра действия для парентерального применения, устойчивый к действию бета-лактамаз. Бактерицидная активность меропенема обусловлена ингибированием синтеза бактериальной клеточной стенки.
Меропенем быстро проникает через клеточную стенку большинства грамположительных и грамотрицательных бактерий и взаимодействует с пенициллинсвязывающими белками (PBP). Имеет наибольшее сродство к PBP 2 Escherichia coli , PBP 2 и 3 Pseudomonas aeruginosa и 1, 2 и 4 Staphylococcus aureus.
Меропенем стабилен в присутствии большинства сериновых бета-лактамаз (пенициллиназы и цефалоспориназы), продуцируемых грамположительными и грамотрицательными бактериями.
Микробиология
Чувствительность конкретного изолята in vitro к меропенему должна определяться стандартными методами. Интерпретация результатов теста in vitro должна производиться в соответствии с существующими рекомендациями по инфекционным заболеваниям и клинической микробиологии. Было показано, что меропенем активен в отношении приведенных ниже микроорганизмов при указанных в поле «Показания» клинических инфекциях.
Аэробные и факультативные грамположительные микроорганизмы: Staphylococcus aureus (только штаммы, чувствительные к метициллину), Staphylococcus epidermidis (только штаммы, чувствительные к метициллину), Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, стрептококки группы Viridans.
Аэробные и факультативные грамотрицательные микроорганизмы: Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазу), Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Neisseria meningitidis, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens.
Грамположительные анаэробы: Peptostreptococcus species, Clostridium perfringens.
Грамотрицательные анаэробы: Bacteroides fragilis, Bacteroides ovatus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides vulgatus, Prevotella bivia.
Опубликованная литература по медицинской микробиологии описывает чувствительность к меропенему in vitro многих других видов бактерий. Однако клиническая значимость результатов in vitro должна быть подтверждена местными экспертами по инфекционным заболеваниям и клинической микробиологии и соответствующими клиническими рекомендациями. Клиническая безопасность и эффективность меропенема не были установлены для лечения инфекций, вызванных следующими микроорганизмами.
Аэробные и факультативные грамположительные микроорганизмы: Streptococcus anginosus.
Аэробные и факультативные грамотрицательные микроорганизмы: Enterobacter aerogenes.
На показатели минимальной бактерицидной (MБК) и минимальной ингибирующей (МИК) концентрации мало влияют изменения концентрации инокулята от 104 до 108 КОЕ/мл или проведение исследований в бульоне, скорректированном по рН в диапазоне 5–7, или в тестовой среде, дополненной 50% человеческой сывороткой. При рН 8 увеличение МПК и МБК наблюдалось только в отношении P.aeruginosa.
Постантибиотические эффекты меропенема в течение ≥0,5 ч после применения антибиотика были получены у 87% всех протестированных штаммов, включая штаммы Enterobacteriaceae, грамположительные аэробные бактерии, B.fragilis и in vivo у мышей с нейтропенией, инфицированных P.aeruginosa.
Тесты in vitro показывают, что меропенем действует синергически с аминогликозидными антибиотиками против некоторых изолятов синегнойной палочки и энтеробактерий. Меропенем и ванкомицин действуют синергически против некоторых энтерококков и коагулазаположительных и коагулазаотрицательных штаммов стафилококков, в т.ч. устойчивых к метициллину. Эти тесты in vitro показывают отсутствие антагонистического действия меропенема с аминогликозидами или ванкомицином против грамотрицательных и грамположительных аэробов соответственно.
Резистентность
Меропенем активен в отношении многих бактерий, устойчивых к другим антибиотикам. Меропенем был активен против бактерий с известными механизмами резистентности, например, S.aureus, S.epidermidis, N.gonorrhoeae или M.catarrhalis, продуцирующих бета-лактамазу, H.influenzae, которые устойчивы к ампициллину или продуцируют бета-лактамазу, и S.pneumoniae, которые устойчивы к пенициллину. Меропенем обладает высокой активностью в отношении штаммов стафилококков, энтеробактерий и P.aeruginosa, экспрессирующих плазмидные или хромосомно кодируемые бета-лактамазы. Он не подвержен воздействию при тестировании против штаммов энтеробактерий, содержащих переносимые (опосредованные плазмидой) бета-лактамазы, которые гидролизуют цефтазидим, цефотаксим и другие цефалоспорины третьего поколения.
Последовательный пассаж с меропенемом не приводил к появлению резистентных штаммов S.aureus. В то же время 10 последовательных пассажей с меропенемом повышали значения МПК для каждого штамма K.pneumoniae, E.cloacae или S.marcescens, в двух дальнейших исследованиях не удалось с помощью точечной мутации отобрать энтеробактерии с повышенными значениями МПК.
Бактериальная резистентность к меропенему может быть вызвана одним или несколькими следующими факторами: сниженной проницаемостью внешней мембраны грамотрицательных бактерий (из-за снижения выработки поринов), сниженным сродством к целевым PBP, повышенной экспрессией компонентов эффлюксного насоса и выработкой бета-лактамаз, которые могут гидролизовать карбапенемы.
Чувствительность
По возможности лаборатория клинической микробиологии должна предоставлять врачу результаты тестов на чувствительность in vitro к используемым в местных медицинских учреждениях противомикробным ЛС в виде периодических отчетов, описывающих профиль чувствительности к внутрибольничным и внебольничным патогенам. Эти отчеты должны помогать врачу в выборе наиболее эффективного противомикробного ЛС.
Методы разведения. Для определения МПК антимикробных ЛС используют количественные методы. Полученные значения МПК позволяют оценить чувствительность бактерий к противомикробным ЛС. МПК должна определяться с использованием стандартизированной процедуры, основанной на методе разведения (бульон или агар) или эквиваленте со стандартизированными концентрациями инокулята и стандартизированными концентрациями порошка меропенема.
Диффузионные методы. Количественные методы, требующие измерения диаметров зон, обеспечивают воспроизводимые оценки чувствительности бактерий к противомикробным ЛС. Одна из таких стандартизированных процедур требует использования стандартизированных концентраций инокулята. В этой процедуре используют бумажные диски, пропитанные 10 мкг меропенема, для проверки чувствительности микроорганизмов к меропенему.
Анаэробные методы. Для анаэробных бактерий чувствительность к меропенему, выраженная в значениях МПК, должна определяться стандартизированными методами испытаний.
Фармакокинетика
Фармакокинетика меропенема типична для парентеральных бета-лактамных антибиотиков, которые незначительно связываются с белками плазмы крови и преимущественно выводятся почками.
Меропенем демонстрирует биэкспоненциальную фармакокинетику после в/в введения здоровым взрослым добровольцам с нормальной функцией почек. Имеется фаза быстрого распределения, за которой следует фаза терминального выведения с T1/2 примерно 1 ч.
AUC меропенема в сыворотке крови увеличивается примерно в 5,5 раза в диапазоне доз от 500 мг до 2 г. Выраженных изменениий фармакокинетических параметров не наблюдается. Однако при введении более высоких доз наблюдается снижение почечного клиренса, вероятно, из-за перегрузки канальцевого клиренса. Эти изменения кинетических параметров не имеют клинического значения для здоровых взрослых.
При введении меропенема в течение 5 мин по сравнению с 30-минутной инфузией не было выявлено существенных изменений в фармакокинетике. Cmax меропенема в плазме крови увеличивалась в 2 раза после болюсного введения, но через 1 ч после введения концентрация в плазме крови при обеих скоростях введения была одинаковой.
Распределение
При завершении 30-минутной в/в инфузии однократной дозы меропенема у здоровых добровольцев мужского пола средняя Cmax в плазме составляет приблизительно 23 мкг/мл для дозы 500 мг, 49 мкг/мл для дозы 1 г и 115 мкг/мл для дозы 2 г.
При в/в болюсном введении меропенема в течение 5 мин здоровым добровольцам мужского пола среднее значение Cmax в плазме крови составляет приблизительно 52 мкг/мл для дозы 500 мг и 112 мкг/мл для дозы 1 г.
Меропенем распределяется в тканях организма в концентрациях, достаточных для лечения наиболее часто встречающихся очаговых инфекций.
Однако имеются сложности при проникновении в спинномозговую или внутриглазную жидкость при отсутствии воспаления в этих местах. У детей и взрослых с бактериальным менингитом концентрация меропенема в спинномозговой жидкости после в/в введения рекомендуемых доз превышает концентрацию, необходимую для подавления восприимчивых бактерий.
Метаболизм и выведение
Меропенем выводится преимущественно путем почечной экскреции в сочетании с КФ и активной канальцевой секрецией.
При дозе 500 мг средний уровень меропенема в плазме снижается до 1 мкг/мл или менее чем через 6 ч после введения.
Исследования in vitro показывают, что меропенем устойчив к почечной дегидропептидазе человека. Этот вывод подтверждается экскрецией меропенема с мочой, которая обычно составляет от 60 до 70% введенной дозы. Таким образом, нет необходимости в совместном применении ингибитора дегидропептидазы-1 с меропенемом.
Связывание меропенема с белками плазмы крови низкое, примерно 2%. Поэтому скорость почечной фильтрации должна приближаться к СКФ. Однако значения почечного клиренса, как правило, превышают измеренное или рассчитанное значение СКФ, разница обусловлена активной канальцевой секрецией меропенема.
Гидролиз бета-лактамной связи может происходить либо химически в растворе, либо биологически под воздействием ферментов. Снижение внепочечного клиренса меропенема, которое происходит по мере снижения функции почек, позволяет предположить, что почка может быть местом метаболизма. Тенденция к снижению внепочечного клиренса меропенема, наблюдаемая при одновременном применении меропенема с пробенецидом, указывает на то, что проксимальный почечный каналец может быть вовлечен в метаболизм меропенема.
Единственным идентифицированным метаболитом меропенема является ICI 213689, который образуется в результате гидролиза бета-лактамной связи и является бактериологически неактивным. У здоровых людей кажущийся T1/2 ICI 213689 был больше, чем у меропенема, примерно на 2,3 ч (диапазон 1,8–2,8 ч). AUC для ICI 213689 составлял приблизительно 10% от AUC для меропенема, показывая, что экспозиция циркулирующего метаболита невелика у субъектов с нормальной функцией почек.
Введение пробенецида с меропенемом не изменило T1/2 ICI 213689 в моче. Экспозиция ICI 213689, по-видимому, не изменяется при повторном введении меропенема, и нет никаких существенных изменений в экскреции ICI 213689 после повторного введения меропенема у лиц с нормальной функцией почек.
У пациентов с нормальной функцией почек T1/2 меропенема составляет примерно 1 ч. Концентрация меропенема в моче, превышающая 10 мкг/мл, поддерживается в течение не менее 5 ч при дозе 500 мг. Метаболизм и выведение меропенема изучали с помощью введения 14C-меченного меропенема. Радиоактивное вещество очень быстро выводилось из организма, причем 95,4% дозы выводилось с мочой через 8 ч после приема. Такое быстрое выведение согласуется с наблюдаемым отсутствием накопления при многократном дозировании. В целом 99% дозы было выведено с мочой, а еще 2,1% — с калом.
Многократное введение меропенема здоровым добровольцам вызывало увеличение, уменьшение или отсутствие изменений в фекальной флоре, в зависимости от организма. Изменения были незначительными и обратимыми после прекращения применения меропенема. Меропенем присутствует в желчи в концентрациях до 25 мкг/мл. Это выделение с желчью небольшой доли дозы в качестве активного антибиотика может объяснить как незначительное нарушение фекальной флоры, так и выявление радиоактивности в кале.
Особые группы населения
Дети (≥3 мес). Фармакокинетика меропенема у младенцев и детей старше 2 лет обычно аналогична таковой у взрослых, за исключением того, что T1/2 увеличивается примерно вдвое, до 1,75 ч, в младшей возрастной группе (3–5 мес). T1/2 меропенема составлял примерно 1,5 ч у детей в возрасте от 3 мес до 2 лет. Фармакокинетика для детей линейна при дозах 10, 20 и 40 мг/кг, а Cmax в плазме крови и значения AUC аналогичны тем, которые наблюдаются у здоровых взрослых добровольцев после применения доз 500 мг, 1 и 2 г соответственно.
Увеличение T1/2 и Vd меропенема у лиц младшего возраста согласуется со снижением функции почек и увеличением объема внеклеточной жидкости у младенцев этого возраста. Интервал дозирования 8 ч считается приемлемым даже в возрастной группе от 3 до 5 мес.
Пожилой возраст (≥65 лет). У пожилых людей наблюдаются изменения в фармакокинетике меропенема и ICI 213689, которые отражают связанное с возрастом снижение функции почек. Может потребоваться снижение дозы в зависимости от функции почек.
Нарушение функции печени. Исследование у пациентов с алкогольным циррозом печени не показало влияния заболевания печени на фармакокинетику меропенема.
Нарушение функции почек. Меропенем выводится преимущественно почками, и изменения функции почек изменяют фармакокинетику меропенема.
Фармакокинетические исследования меропенема у пациентов с почечной недостаточностью показали, что плазменный клиренс меропенема коррелирует с Cl креатинина. У пациентов с нарушением функции почек необходима коррекция дозы. Фармакокинетическое исследование меропенема у пожилых пациентов с почечной недостаточностью показало, что снижение плазменного клиренса меропенема коррелирует с возрастным снижением Cl креатинина.
Снижение клиренса меропенема хорошо коррелирует с Cl креатинина и согласуется во всех исследованиях. Даже у пациентов с нарушением функции почек нет изменений в фармакокинетике меропенема из-за многократного приема, когда он дозируется надлежащим образом. Метаболит накапливается при повторных дозах, клиническая значимость этого наблюдения неизвестна. Физиологическое снижение функции почек в связи с возрастом и нарушение функции почек в результате заболевания оказывают аналогичное влияние на клиренс меропенема.
В исследованиях на хроническую токсичность группам из 24 самцов и 24 самок крыс линии Alpk:APfSD (производные от Вистар) вводили меропенем в дозах 60, 240 и 1000 мг/кг/сут в течение 6 мес. Снижение массы яичников и увеличение массы надпочечников, слепой кишки и селезенки, а также активности АЛТ наблюдались при всех дозах.
Снижение уровня АСТ наблюдалось при дозе 1000 мг/кг/сут. Эти изменения были связаны либо с изменениями иммунной активности, либо с микробным статусом животных из-за антибиотической активности меропенема и повреждения тканей и воспаления в результате повторного в/в введения в течение шестимесячного периода. Группам из 3 или 4 собак породы бигль вводили меропенем в дозе 1, 20, 60, 240 или 500 мг/кг/сут в течение 6 мес. Увеличение массы печени и активности ЩФ в сыворотке крови происходило при дозах более 20 мг/кг/сут, однако патологических изменений или функциональных отклонений не наблюдалось.
В исследованиях на репродуктивную токсичность 4 группам из 22 самцов и 22 самок крыс линии Alpk:APfSD вводили в/в меропенем в дозах 0, 240, 500 или 1000 мг/кг/сут. Самцы подвергались воздействию в течение 11 нед до и в течение всего периода спаривания. Самки подвергались воздействию в течение 2 нед до спаривания и до восьмого дня беременности. Не выявлено влияния на спаривание, беременность или жизнеспособность плода.
Беременные животные, получавшие дозу 300 мг/кг в течение 2 последовательных дней, демонстрировали нормальную прибавку в весе без признаков аномальной цитологии влагалища или кровотечения. На плодовитость крыс влияния не было. Один мертвый плод был обнаружен в общей сложности в 55 случаях, что свидетельствует о том, что меропенем не оказывал абортивного эффекта. Применение меропенема у самцов в течение 4 дней не привело к значительным изменениям массы семенных пузырьков при вскрытии на 5-й день.
В тератологических исследованиях не выявлено доказательств эмбриотоксичности или тератогенности и влияния на функциональные способности животных поколения F1, признаков токсичности для матери, эмбрионов. Было показано, что меропенем проникает через плаценту.
Мутагенность
Не выявлено доказательств мутагенного потенциала в тестах на обратную мутацию и частоту индуцированных мутаций у S.typhimurium и E.coli, на мутации генов в культивируемых клетках млекопитающих, цитогенетических тестах in vitro и микроядерном тесте у мышей. Все исследования in vitro проводились с системой метаболической активации (S-9) и без нее. Все дозы были максимально возможными на основании предварительных исследований, за исключением микроядерного теста, который проводился до дозы, которая была смертельной при исследованиях острой токсичности (до 2500 мг/кг в/в).
