Фармакотерапевтическая группа: противовоспалительное кишечное средство.
Код АТХ: A07EC02
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Механизм действия
Месалазин – это производное 5-аминосалициловой кислоты. Механизм действия месалазина до конца не изучен, но было установлено, что препарат оказывает местное противовоспалительное действие на клетки эпителия кишечника. У пациентов с хроническим воспалительным заболеванием кишечника в слизистой оболочке усиливается синтез метаболитов арахидоновой кислоты по циклооксигеназному и липоксигеназному путям. Возможно, месалазин ослабляет воспаление путем ингибирования циклооксигеназы и угнетения синтеза простагландинов в толстой кишке. Месалазин обладает способностью угнетать активацию ядерного фактора каппа-В – NFкB и, следовательно, продукцию ключевых провоспалительных цитокинов. Недавно было выдвинуто предположение о том, что недостаточность ядерных рецепторов PPAR-γ (γ-форма рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом) может быть связана с развитием язвенного колита. Была показана эффективность агонистов рецепторов PPAR-γ при язвенном колите. Накапливаемые сведения указывают на то, что эффект месалазина может реализовываться путем воздействия на рецепторы PPAR-γ.
Фармакокинетика
Таблетка препарата Мезавант имеет ядро, содержащее 1,2 г месалазина в многоматричной системе. Ядро окружено оболочкой из сополимера метакриловой кислоты и метилметакрилата, взятых в соотношениях (1:1) и (1:2); состав оболочки подобран таким образом, чтобы выделение месалазина начиналось только при достижении рН около 7.
Механизм действия месалазина до конца не изучен, но считается, что месалазин (5-АСК) оказывает местное действие, поэтому клинический эффект препарата не коррелирует с фармакокинетическими характеристиками вещества. Основным путем выведения месалазина является метаболизм до N-ацетил-5-аминосалициловой кислоты, которая фармакологически неактивна.
Всасывание
Исследования с проведением гамма-сцинтиграфии показали, что, после однократного приема здоровыми добровольцами препарата натощак в дозе 1,2 г, месалазин быстро и в неизмененном виде проходит через верхние отделы желудочно-кишечного тракта. При этом выявляются следы меченого радиоактивным изотопом индикатора на всем протяжении толстой кишки, что свидетельствует о поступлении месалазина в эти отделы желудочно-кишечного тракта. Полный распад таблетки препарата Мезавант и высвобождение месалазина наблюдалось приблизительно через 17,4 часа.
После приема препарата здоровыми добровольцами в дозе 2,4 г или 4,8 г один раз в день в течение 14 дней абсорбция месалазина составляла 21 – 22% от принятой дозы.
После однократного приема препарата здоровыми добровольцами натощак в дозе 1,2 г, 2,4 г и 4,8 г концентрация месалазина в плазме определялась через 2 часа (медиана) после приема и достигала максимального значения через 9 – 12 часов (медиана). Фармакокинетические показатели характеризовались широкой вариабельностью между пациентами. Уровень системной экспозиции (AUC, площадь под кривой «концентрация – время») для месалазина при приеме препарата в диапазоне доз от 1,2 г до 4,8 г месалазина был пропорционален принятой дозе. Максимальная концентрация (Cmax) месалазина в плазме в интервале доз от 1,2 г до 2,4 г повышалась приблизительно прямо пропорционально, тогда как в диапазоне доз от 2,4 г до 4,8 г месалазина - пропорционально дозе, но в меньшей степени, при этом нормализованное значение дозы на уровне 4,8 г в среднем составляет 74% от дозы, равной 2,4 г на основе среднегеометрических значений. При фармакологическом изучении однократного и многократного приема месалазина в дозе 2,4 г и 4,8 г с обычной пищей месалазин обнаруживался в плазме крови через 4 часа, максимальная концентрация достигалась через 8 часов после однократного приема. В равновесном состоянии (которое обычно достигалось после приема препарата в течение 2 дней), накопление 5-АСК было в 1,1 и 1,4 раза выше для доз 2,4 г и 4,8 г, соответственно, чем при приеме однократной дозы.
Однократный прием месалазина в дозе 4,8 г с жирной пищей сопровождался замедлением фазы всасывания. В этих условиях месалазин обнаруживался в плазме крови примерно через 4 часа после приема. Однако пища, богатая жирами, повышала системную экспозицию месалазина (среднее значение Cmax – на 91%, среднее значение AUC – на 16%) по сравнению с показателями натощак.
В фармакокинетическом исследовании месалазина здоровые добровольцы обоих полов (n=71, 28 молодых (18 – 35 лет), 28 пожилых (65 – 75 лет) и 15 старше 75 лет) принимали препарат месалазин в однократной дозе 4,8 г натощак. Увеличение возраста сопровождалось повышением системной экспозиции месалазина и его метаболита N- ацетил-5-аминосалициловой кислоты (расчитанной на основе AUC0-t AUC0-∞ и Cmax) приблизительно в два раза, но не влияло на долю абсорбированного месалазина. Увеличение возраста сопровождалось замедлением кажущегося периода полувыведения месалазина, хотя вариабельность между пациентами была выраженной. Системное воздействие у отдельных субъектов обратно коррелировало с функцией почек, оцениваемой по расчетному клиренсу креатинина.
Распределение
Считается, что месалазин обладает схожим профилем распределения с другими месалазин- содержащими препаратами. Месалазин имеет относительно малый объем распределения, равный примерно 18 л, что свидетельствует о минимальном системном распределении. При концентрации месалазина в плазме крови in vitro до 2,5 мкг/мл и концентрации N-ацетил- 5-аминосалицилата до 10 мкг/мл связывание с белками плазмы составило 43% и 78-83%, соответственно.
Метаболизм
Единственным основным метаболитом месалазина является фармакологически неактивная N-ацетил-5-аминосалициловая кислота. Она образуется под действием N- ацетилтрансферазы-1 в клетках печени и цитозоле клеток слизистой оболочки кишечника.
Выведение
Абсорбированный месалазин выводится в основном почками после ацетилирования до N- ацетил-5-аминосалициловой кислоты. Тем не менее, препарат в небольшом количестве выводится почками и в неизмененном виде. Менее 8% от абсорбированной дозы месалазина (абсорбируется 21-22% от принятой дозы) выводится в неизмененном виде с мочой в течение 24 часов, тогда как более 13% - в виде N-ацетил-5-аминосалициловой кислоты. Кажущийся конечный период полувыведения месалазина и его основного метаболита после приема препарата в дозе 2,4 г и 4,8 г были в среднем 7-9 и 8-12 часов, соответственно.
У взрослых средняя величина почечного клиренса (CLR) составляла 1,8 л/ч и 2,9 л/ч при однократных дозах 2,4 г и 4,8 г, соответственно, и немного выше на 14-й день многократного приема: 5,5 л/ч и 6,4 л/ч при дозах 2,4 г/сут и 4,8 г/сут. Средняя величина почечного клиренса метаболита была выше, составляя приблизительно 12-15 л/ч после однократного и многократного приема месалазина в дозе 2,4 г/сут и 4,8 г/сут.У пациентов детского возраста средняя величина почечного клиренса 5-ASA в равновесном состоянии варьировала от приблизительно 5,0 до 6,5 л/ч (83-108 мл/мин), что аналогично тому, что наблюдалось у взрослых испытуемых. Наблюдалась тенденция к снижению CLR с увеличением дозы, и индивидуальные оценки CLR сильно варьировали. Средняя величина CLR N-ацетил-5-аминосалициловой кислоты варьировала от 10,0 до 16,2 л/ч (166-270 мл/мин) с тенденцией к снижению при увеличении дозы.
Особые группы пациентов
Пациенты с печеночной недостаточностью
Данных о применении месалазина у пациентов с печеночной недостаточностью нет. После однократного приема месалазинав дозе 4,8 г системная экспозиция месалазина у пожилых пациентов (старше 65 лет, со средним клиренсом креатинина 68-76 мл/мин) превосходила таковую у более молодых пациентов (18 – 35 лет, со средним клиренсом креатинина 124 мл/мин) до 2 раз.
Пациенты с почечной недостаточностью
Системная экспозиция при индивидуальном анализе обратно коррелировала с функцией почек, оцененной по клиренсу креатинина.
Пожилые пациенты
Данные фармакокинетики у пожилых людей не исследовались.
Следует учитывать потенциальное влияние на безопасное использование месалазина в клинической практике у пациентов пожилого возраста. Кроме того, у пациентов с нарушениями функции почек связанное с этим снижение скорости выведения и повышение системной концентрации месалазина может представлять собой повышенный риск развития нефротоксических нежелательных реакций (см. раздел «Особые указания»).
Пол
В различных клинических исследованиях месалазина величина AUC месалазина в плазме крови у женщин оказалась в 2 раза выше, чем у мужчин.
Раса
Основываясь на ограниченных фармакокинетических данных, фармакокинетика 5-ASA и N-ацетил-5-аминосалициловой кислоты оказывается сопоставимой у испытуемых европейского и латиноамериканского происхождения.
