Лекарственный препарат отпускается строго по рецепту.

Фармакодинамика
Механизм действия
Нирматрелвир является пептидомиметическим ингибитором основной протеазы SARS-CoV-2 (Mpro), также называемой 3C-подобной протеазой (3CLpro) или протеазой nsp5. Ингибирование Mpro SARS-CoV-2 делает его неспособным перерабатывать полипротеиновые предшественники, что приводит к предотвращению вирусной репликации.
Действие ритонавира как фармакокинетического усилителя основано на активности ритонавира как мощного ингибитора метаболизма, опосредованного изоферментом цитохрома CYP3A.
В комбинированном лекарственном препарата Миробивир ритонавир, выступая в качестве фармакокинетического усилителя, ингибирует CYP3A- -опосредованный метаболизм нирматрелвира, приводя, тем самым, увеличению плазменных концентраций ирматрелвира.
Противовирусная активность
Противовирусная активность in vitro
Нирматрелвир проявлял противовирусную активность в отношении вирусной инфекции SARS-CoV-2 на культуре клеток dNHBE, первичной линии клеток альвеолярных эпителиальных клеток легких человека (со значениями EC50 - 61.8 нМ и EC90 - 181 нМ) после 3 дней воздействия препарата.
Противовирусная активность in vivo
Нирматрелвир обладал противовирусной активностью в культуре клеток (со значениями EC50 в диапазоне низких наномолярных значений ≤ в 3 раза по сравнению с изолятом USA-WA1/2020) в отношении изолятов SARS-CoV-2, принадлежащих к Альфа (B.1.1.7), Гамма (P.1), Дельта (B.1.617.2), Лямбда (C.37), Мю (B.1.621) и Омикрон (B.1.1.529) вариантам. Бета (B.1.351) вариант был наименее восприимчивым тестируемым вариантом со снижением чувствительности приблизительно в 3,3 раза по сравнению с изолятом USA-WA1/2020.
Резистентность
В настоящее время нет информации о противовирусной резистентности нирматрелвира при лечении SARS-CoV-2. Исследования по оценке резистентности SARS-CoV-2 к нирматрелвиру в культуре клеток и в клинических исследованиях не завершены. Доступны данные только из исследования резистентности in vitro с использованием вируса гепатита мыши (MHV)-Mpro. В исследовании было показано снижение чувствительности нирматрелвира к мутантным вирусам в 4,4-5 раз с 5 мутациями (Pro55Leu, Ser144Ala, Thr129Met, Thr50Lys, Pro15Ala) в MHV-Mpro после 10 пассажей в культуре клеток. Значение этого для SARS-CoV-2 неизвестна.
Изолянты ВИЧ-1, резистентные к ритонавиру, были выделены у пациентов, получавших терапевтические дозы ритонавира. Снижение антиретровирусной активности ритонавира связано, прежде всего, с мутациями протеазы V82A/F/T/S и I84V. накопление других мутаций в гене протеазы (в том числе в положениях 20, 33, 36, 46, 54, 71 и 90) также может способствовать резистентности к ритонавиру. Поскольку накапливаются мутации, связанные с резистентностью к ритонавиру, то восприимчивость к другим ингибиторам протеазы может уменьшаться из-за перекрестной резистентности.

Фармакокинетика
Фармакокинетика нирматрелвира/ритонавира была изучена у здоровых добровольцев.
Ритонавир вводился с нирматрелвиром в качестве фармакокинетического усилителя, приводя к повышению системных концентраций нирматрелвира.
При повторном введении нирматрелвира/ритонавира в дозах 75 мг/100 мг, 250 мг/100 мг и 500 мг/100 мг, вводимых два раза в день, при достижении равновесного состояния, которое, однако, не было пропорционально повышению дозы препарата. Равновесное состояние достигалось на 2-й день с примерно 2-кратным накоплением при многократном введении в течение 10 дней. Системное воздействие на 5-й день было таким же, как и на 10-й день, во всех дозах.
Всасывание
После однократного перорального приема нирматрелвира/ритонавира в дозе 300 мг/100 мг среднегеометрические значения показателей Cmax и AUCinf нирматрелвира в равновесном состоянии составили 2,21 мкг/мл 23,01 мкг*ч/мл соответственно. Медиана времени достижения максимальной концентрации Cmax (Тmax) составила 3,00 часа. Среднее арифметическое значение терминального периода полувыведения составило 6,1 часа.
После однократного перорального приема нирматрелвира/ритонавира в дозе 300 мг/100 мг среднегеометрические значения показателей Cmax и AUCinf ритонавира составили 0,36 мкг/мл и 3,60 мкг*ч/мл соответственно. Медиана времени достижения максимальной концентрации Cmax (Tmax) составила 3,98 часа. Среднеарифметическое значение терминального периода полувыведения составило 6,1 часа.
При многократном приеме ритонавира его кумуляция несколько меньше, чем рассчитанная на основании однократной дозы, и зависит от времени лечения и дозозависимого увеличения кажущегося клиренса (C1/F). Было обнаружено, что остаточная концентрация ритонавира немного уменьшалась с течением времени, возможно, из-за индукции ферментов, однако, стабилизировалась к окончанию двух недель. Время достижения максимальной концентрации Cmax (Tmax) при увеличении дозы оставалось постоянным на уровне примерно равном 4 часам. Почечный клиренс составляет в среднем менее 0,1 л/ч и относительно постоянен при применении различных дозировок.
Величина максимальной концентрации (Cmax) ритонавира после однократного приема в дозе 100 мг составляет 0,84 мкг/мл, при этом период полувыведения (t ½) составляет 5 часов. При этом величина (Cmax) ритонавира при приеме 100 мг 2 раза в день составляет 0,89 мкг/мл, при этом период полувыведения (t 1/2) составляет 5 часов.
Влияние пищи на пероральное всасывание
При приеме суспензии нирматрелвира совместно с таблетками ритонавира, вместе с пищей с высоким содержанием жира, незначительно увеличивалась экспозиция нирматрелвира (приблизительно на 15% от среднего значения показателя Cmax и на 1,6% от среднего значения показателя AUClast) по сравнению с приемом препарата натощак.
Распределение
Связывание нирматрелвира с белками в плазме крови человека составляет примерно 69%.
Кажущийся объем распределения (Vs/F) ритонавира составляет примерно 20-40 л после однократной дозы 600 мг. Связывание ритонавира с белками плазмы крови у человека составляет около 98-99% и является постоянным в диапазоне концентраций 1,0-100 мкг/мл. Ритонавир связывается как с альфа1-кислым гликопротеидом человека (AAG), так и с альбумином сыворотки крови человека (HAS) со сравнительно одинаковым сродством.
Исследования распределения в тканях с 14С-меченным ритонавиром у крыс показали, что в печени, надпочечниках, поджелудочной железе, почках и щитовидной железе содержатся наибольшие концентрации ритонавира.
Соотношение распределения ткань/плазма, измеренное в лимфатических узлах крыс, составляет приблизительно 1 и предполагает, что ритонавир распространяется в ткани лимфатической системы. Ритонавир минимально проникает в мозг.
Биотрансформация
Исследования in vitro по оценке нирматрелвира без ритонавира, позволяют предположить, что нирматрелвир преимущественно метаболизируется CYP3A4. В исследованиях in vitro было показано, что нирматрелвир в клинически значимых дозах необратимо ингибирует CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8 или CYP1A2 Нирматрелвир не является индуктором или субстратом для других ферментов CYP, кроме CYP3A, для которых нирматрелвир/ритонавир является ингибитором. Введение нирматрелвира с ритонавиром подавляет метаболизм нирматрелвира. В плазме крови только нирматрелвир обнаруживается в неизменном виде. Небольшое количество окислительных метаболитов обнаруживались в кале и моче.
Ритонавир интенсивно метаболизируется с участием цитохрома Р450 печени, в основном, с участием изофермента цитохрома CYP3A, и в меньшей степени, CYP2D6. Исследования на животных, а также эксперименты in vitro с использованием микросом печени человека показали, что ритонавир в первую очередь подвергался окислительному метаболизму и цитохром Р450 3А (CYP3A) является основной изоформой, участвующей в метаболизме ритонавира, однако следует отметить, что CYP2D6 также способствует образованию окисленного метаболита M-2. У человека найдено 4 метаболита ритонавира. Основным является окисленный метаболит изопропилтиазол (М-2), противовирусная активность которого одинакова с исходным соединением. Однако, AUC метаболита М-2, составляет всего 3% от AUC самого исходного соединения. Низкие дозы ритонавира оказывают сильное влияние на фармакокинетику других ингибиторов протеазы (и других веществ, метаболизируемых CYP3A4), а другие ингибиторы протеазы также могут влиять на фармакокинетику ритонавира.
Выведение
При совместном приеме препаратов нирматрелвира и ритонавира основным путем выведения нирматрелвира была почечная экскреция интактного (не прошедшего метаболизм) препарата. Около 49,6% и 35,3% от принятой дозы нирматрелвира 300 мг выводится с мочой и калом, соответственно. В экскрементах наряду с неметаболизированным нирматрелвиром обнаруживалось небольшое количество метаболитов, возникающих в результате реакций гидролиза. При этом, в плазме крови единственным количественно определяемым препаратом был неизмененный нирматрелвир.
В клинических исследованиях с применением меченного изотопом ритонавира, было показано, что элиминация ритонавира происходит в основном через гепатобилиарную систему; приблизительно 86 % радиометок было обнаружено в кале, часть которых представляли собой неабсорбированный ритонавир. В этих исследованиях обнаружено, что выведение через почки не является основным путем выведения ритонавира. Это соответствовало наблюдениям в исследованиях на животных.

Особые группы пациентов
Фармакокинетические свойства нирматрелвира/ритонавира не оценивались в группах по возрасту и полу.
Пациенты с нарушением функции почек
По сравнению со здоровыми добровольцами группы контроля у пациентов с легкой степенью почечной недостаточности показатели фармакокинетики нирматрелвира (Cmax и AUC) были выше на 30% и 24%, соответственно. У пациентов со средней степенью почечной недостаточности Cmax был выше на 38%, AUC на 87%, а у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности - выше на 48% и 204% соответственно.
Фармакокинетические параметры ритонавира не изучены у пациентов с нарушениями функции почек. Однако, поскольку почечный клиренс ритонавира очень мал, никаких изменений общего клиренса тела не ожидается у пациентов с нарушениями функции почек.
Пациенты с нарушением функции печени
У пациентов со средней степенью печеночной недостаточности не наблюдалось существенного отличия фармакокинетических показателей нирматрелвира от аналогичных показателей в группе здоровых добровольцев. Уточненное среднее геометрическое соотношение (90% ДИ) AUCinf и Cmax нирматрелвира при сравнении у пациентов со средней степенью печеночной недостаточности (тест) с нормальной функцией печени (сравнение) составило 98,78% (ДИ 70,65%, 138,12%) и 101,96% (ДИ 74,20%, 140,11%), соответственно.
Фармакокинетические свойства нирматрелвира/ритонавира не изучались у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности.
После многократного дозирования ритонавира здоровым добровольцам (500 мг 2 раза в сутки) и пациентам с легкими или умеренными нарушениями функции печени (класс А и В по шкале Чайлд-Пью, 400 мг 2 раза в сутки) ритонавир после нормализации дозы не был существенно различен между этими двумя группами.
Расовые и этнические группы
Системная экспозиция препарата среди японских участников исследования была ниже по величине, но клинически значимо не отличалась от экспозиции у западноевропейских участников.

Фармакокинетическое взаимодействие
CYP3A внес основной вклад в окислительный метаболизм нирматрелвира, когда нирматрелвир был протестирован отдельно в микросомах печени человека. Ритонавир является ингибитором CYP3A и повышает концентрацию нирматрелвира в плазме крови и других лекарственных средств, которые в основном метаболизируются CYP3A. Несмотря на одновременное применение с ритонавиром в качестве фармакокинетического усилителя, существует потенциал для сильных ингибиторов и индукторов для изменения фармакокинетики нирматрелвира.
Нирматрелвир не оказывает обратимого ингибирования CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8 или CYP1A2 in vitro в клинически значимых концентрациях. Результаты исследования in vitro показали, что нирматрелвир может быть индуктором CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8 и CYP2C9. Клиническая значимость неизвестна. Основываясь на данных исследований in vitro, нирматрелвир обладает низким потенциалом ингибирования BCRP, MATE2K, OAT1, OAT3, OATP1B3 и OCT2. Существует потенциал нирматрелвира ингибировать MDR1, MATE1, OCT1 и OATP1B1 в клинически значимых концентрациях.

- Гиперчувствительность к нирматрелвиру, ритонавиру или любому другому компоненту лекарственного препарата Миробивир;
- Непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
- Тяжелая степень печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью);
- Тяжелая степень почечной недостаточности (рСКФ менее 30 мл/мин);
- Беременность или планирование беременности;
- Период грудного вскармливания;
- Детский возраст до 18 лет;
- Лекарственные средства, клиренс которых сильно зависит от CYP3A и для которых повышенные концентрации связаны с серьезными и/или опасными для жизни реакциями;
- Лекарственные средства, являющиеся мощными индукторами CYP3A, которые значительно снижают концентрации нирматрелвира/ ритонавира в плазме крови, что может приводить к потере вирусологического ответа и возможному развитию резистентности;
- Прием препарата Миробивир нельзя начинать сразу после прекращения терапии любым из следующих индукторов CYP3A из-за длительного периода полувыведения недавно отмененного препарата (см. "Взаимодействие с другими лекарственными средствами");
- Лекарственные средства, перечисленные ниже, строго противопоказаны для совместного приема с препаратом Миробивир. Данный перечень является обязательным, но не исчерпывающим:
- альфа1-адреноблокаторы - алфузозин;
- анальгетики - петидин, пироксикам, пропоксифен;
- антиангинальные средства - ранолазин;
- противоопухолевые средства - венетоклакс, нератиниб;
- антиаритмические средства - амиодарон, бепридил, дронедарон, энкаинид, флекаинид, пропафенон, хинидин;
- антибиотики - фузидиевая кислота, рифампицин;
- противосудорожные средства - карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин;
- противоподагрические средства - колхицин;
- антигистаминные средства - астемизол, терфенадин;
- антипсихотические средства/нейролептики - луразидон, пимозид, клозапин, кветиапин;
- производные алкалоидов спорыньи - дигидроэрготамин, эргоновин, эрготамин, метилэргоновин;
- стимуляторы моторики желудочно-кишечного тракта - цизаприд;
- растительные лекарственные средства - зверобой продырявленный (Hypericum perforatum);
- агенты, модифицирующие липиды:
- Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы - ловастатин, симвастатин;
- Ингибиторы микросомального белка-переносчика триглицеридов - ломитапид;
- Ингибиторы ФДЭ5: аванафил, силденафил, варденафил;
- Седативные/снотворные средства - клоразепат, диазепам, эстазолам, флуразепам, пероральный мидазолам и триазолам.

С осторожностью
- Повышение печеночных трансаминаз;
- Гепатит;
- Печеночная недостаточность средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью);
- Средняя степень почечной недостаточности (рСКФ от 30 до 60 мл/мин);
- Пациенты с органическими заболеваниями сердца и существующими ранее расстройствами проводящей системы сердца или пациенты, принимающие препараты, удлиняющие интервал PR (такие как верапамил или атазанавир, при применении ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя в течение 5 дневной терапии препаратом Миробивир и в дозировке 100 мг 2 раза сутки); - Совместное применение не рекомендуется с препаратами, перечисленными в разделах "Особые указания", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами", "Противопоказания".

Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Женщины детородного возраста
Нет данных о применении нирматрелвира/ритонавира у беременных женщин, чтобы предоставить информацию о риске неблагоприятных исходов беременности, связанных с приемом препарата Миробивир.
Женщинам детородного возраста следует избегать беременности во время лечения и в течение 7 дней после завершения лечения препаратом Миробивир.
При назначении лекарственного препарата Миробивир женщинам, способных к деторождению (в том числе в постменопаузе менее 2-х лет), необходимо подтвердить отрицательный результат теста на беременность до начала лечения. Повторный тест на беременность необходимо провести после окончания приема лекарственного препарата.
Применение ритонавира может снизить эффективность комбинированных гормональных контрацептивов. Пациенткам, использующим комбинированные гормональные контрацептивы, следует рекомендовать использовать эффективный альтернативный метод контрацепции или дополнительный барьерный метод контрацепции во время лечения и до окончания одного полного менструального цикла после прекращения приема препарата Миробивир.
Беременность
Данные по применению комбинации нирматрелвира и ритонавира у беременных и женщин отсутствуют.
Доклинические исследования нирматрелвира в комбинации с ритонавиром не проводились.
Нирматрелвир
При проведении доклинических исследований нирматрелвира не было выявлено влияния различных доз препарата на морфологию плода или жизнеспособность эмбриона-плода у крыс и кроликов, хотя у кроликов наблюдалось более низкая масса тела плода при отсутствии токсичности у самок. Системное воздействие (AUC24) у кроликов в максимальной дозе препарата примерно в 3 раза превышало воздействие у людей в рекомендуемой терапевтической дозе нирматрелвира и ритонавира без неблагоприятного воздействия на массу тела плода.
Ритонавир
Большое количество данных по применению ритонавира у беременных женщин свидетельствует об отсутствии увеличения частоты врожденных пороков развития по сравнению с показателями, наблюдаемыми в общей популяции. Данные исследования на животных, получавших ритонавир, показали репродуктивную токсичность. У крыс наблюдалось токсическое воздействие на развитие потомства (эмбриональная летальность, снижение массы тела плода, задержки окостенения и висцеральные изменения, включая задержку опущения яичек), в основном, в дозировке, токсичной для самки. У кроликов наблюдалось токсическое воздействие на развитие потомства (летальность эмбрионов, уменьшение размера помета и снижение веса плода) в дозировке, токсичной для самки.
Период грудного вскармливания
Нет достоверных данных о применении комбинации нирматрелвира и ритонавира в период грудного вскармливания.
Неизвестно, выделяется ли нирматрелвир с грудным молоком у женщин или самок животных. Также нет данных о влиянии нирматрелвира на новорожденных/детей грудного возраста и влияние на выработку молока.
В опубликованных данных сообщается, что ритонавир присутствует в грудном молоке. Нет информации о влиянии ритонавира на новорожденных/детей грудного возраста или о влиянии лекарственного средства на выработку молока. Нельзя исключать риск для новорожденных/детей грудного возраста.
Грудное вскармливание следует прекратить во время лечения препаратом Миробивир и в течение 7 дней после приема последней дозы препарата.
Фертильность
Нет данных ни о влиянии комбинации нирматрелвира и ритонавира, ни каждого из препаратов в отдельности на фертильность у человека.
Ни нирматрелвир, ни ритонавир не оказывали влияния на фертильность у крыс (см. раздел "Беременность").

T=+(02-25)C

1 таблетка нирматрелвира содержит:
действующее вещество: нирматрелвир - 150,0 мг;
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 200, лактозы моногидрат 80 М, кроскармеллоза натрия, кремния диоксид коллоидный, натрия стеарилфумарат;
пленочная оболочка: гипромеллоза Е15, макрогол 4000, титана диоксид, тальк, краситель железа оксид жёлтый, краситель железа оксид красный.
1 таблетка ритонавира содержит:
действующее вещество: ритонавир - 100,00 мг;
вспомогательные вещества:
ядро: коповидон (Коллидон VA 64) - 493,1 мг, сорбитана лаурат - 66,7 мг, кремния диоксид коллоидный - 13,8 мг, натрия стеарилфумарат - 2,3 мг, кальция гидрофосфат безводный - 89,6 мг;
пленочная оболочка: гипромеллоза Е 5 - 12,7688 мг, гипромеллоза Е 15 - 1,2672 мг, макрогол 400 - 1,9800 мг, гипролоза (Klucel) - 1,2672 мг, тальк - 0,9020 мг, кремния диоксид коллоидный - 0,0330 мг, макрогол 3350 - 0,3542 мг, полисорбат 80 - 0,0330 мг, титана диоксид - 3,3946 мг.

Краткое описание профиля безопасности
Наиболее частыми нежелательными реакциями, зарегистрированными во время лечения нирматрелвиром/ритонавиром в дозировке 300 мг/100 мг, каждые 12 часов в течение 5 дней и на протяжении 34 дней после приема последней дозы препарата были дисгевзия (5,6%), диарея (3,1%), головная боль (1,4%) и рвота (1,1%).
Нежелательные реакции ниже указаны по классам органов и систем и частоте развития. Частоты определялись следующим образом: очень часто (более 1/10); часто (более 1/100, но менее 1/10); нечасто (более 1/1 000, но менее 1/100); редко (более 1/10000, но менее 1/1 000); очень редко (менее 1/10 000), включая отдельные сообщения; частота неизвестна (не может быть оценена на основе имеющихся данных).
Нежелательные реакции на прием нирматрелвира/ритонавира
Нарушения со стороны нервной системы
Часто: Нарушения восприятия вкуса (дисгевзия), головная боль.
Желудочно-кишечные нарушения
Часто: Диарея, рвота.

Нежелательные реакции при применении ритонавира
Применение ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя
Нежелательные реакции, связанные с применением ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя, зависят от вводимого совместно специфического ингибитора протеаз ВИЧ. Для получения информации о нежелательных реакциях обратитесь к инструкции по применению конкретного совместно применяемого ингибитора протеаз ВИЧ.
Нежелательные реакции, полученные в клинических исследованиях и в пострегистрационном периоде у взрослых пациентов Наиболее частыми зарегистрированными нежелательными реакциями среди пациентов, получающих монотерапию ритонавиром или ритонавир в комбинации с другими антиретровирусными препаратами, были нарушения со стороны пищеварительной системы (включая диарею, тошноту, рвоту, боль в животе (в верхних и нижних отделах)), нарушения со стороны нервной системы (включая парестезии и парестезию слизистой оболочки рта), а также утомляемость/астенический синдром.
Сообщалось о развитии следующих нежелательных реакций от средней до тяжелой степени тяжести, возможно или вероятно связанных с приемом ритонавира. В пределах каждой группы распределения по частоте встречаемости нежелательные эффекты расположены в порядке убывающей значимости: очень часто (более 1/10); часто (от более 1/100 до менее 1/10); нечасто (от более 1/1 000 до менее 1/100); редко (более 1/10000 до менее 1/1 000); частота неизвестна (невозможно установить частоту по имеющимся данным).
Нежелательные реакции в клинических исследованиях и пострегистрационном периоде у взрослых пациентов при применении ритонавира
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Часто: Снижение числа лейкоцитов, снижение концентрации гемоглобина, снижение числа нейтрофилов, повышение числа эозинофилов, тромбоцитопения.
Нечасто: Повышение числа нейтрофилов.
Нарушения со стороны иммунной системы
Часто: Реакции гиперчувствительности, включая крапивницу и ангионевротический отек.
Редко: Анафилактические реакции.
Нарушения питания и обмена веществ
Часто: Гиперхолестестеринемия, гипертриглицеридемия, подагра, отеки, в том числе периферические, обезвоживание (обычно связано с симптомами со стороны пищеварительной системы).
Нечасто: Сахарный диабет.
Редко: Гипергликемия.
Нарушения со стороны нервной системы
Очень часто: Дисгевзия, парестезии слизистой оболочки рта и периферические парестезии, головная боль, головокружение, периферическая нейропатия.
Часто: Бессонница, возбуждение, спутанность сознания, нарушение внимания, синкопальные состояния, эпилептические припадки.
Нарушения со стороны органов зрения
Часто: Нечеткость зрения.
Нарушения со стороны сердца
Нечасто: Инфаркт миокарда.
Нарушения со стороны сосудистой системы
Часто: Артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, включая ортостатическую артериальную гипотензию, периферическая гипотермия.
Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения
Очень часто: Фарингит, боль в ротоглотке, кашель.
Нарушения со стороны пищеварительной системы
Очень часто: Боль в животе (верхние и нижние отделы), тошнота, диарея (включая тяжелую форму с электролитными нарушениями), рвота, расстройства пищеварения.
Часто: Анорексия, метеоризм, язвы ротовой полости, кровотечение из органов желудочно-кишечного тракта, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, панкреатит.
Нарушения со стороны гепатобилиарной системы
Часто: Гепатит (включая повышение активности АСТ, АЛТ, ГГТ), повышение концентрации билирубина в крови (включая желтуху).
Нарушения со стороны кожи и подкожножировой клетчатки
Очень часто: Зуд, сыпь (включая эритематозную и макулопапулезную сыпь).
Часто: Акне.
Редко: Синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (TEN).
Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани
Очень часто: Артралгия, боли в спине.
Часто:Миозит, рабдомиолиз, миалгия, миопатия/повышенное содержание креатинфосфокиназы (КФК).
Нарушения со стороны мочевыделительной системы
Часто: Учащенное мочеиспускание, нарушение функции почек (например, олигурия, повышение концентрации креатинина).
Нечасто: Острая почечная недостаточность.
Неизвестно: Нефролитиаз.
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез
Часто: Меноррагия.
Системные нарушения и осложнения в месте введения
Очень часто: Слабость, включая астенический синдром, "приливы", чувство жара.
Часто: Лихорадка, потеря веса.
Отклонения от нормы, выявленные в лабораторных и инструментальных исследованиях
Часто: Повышение активности амилазы, снижение концентрации свободного и общего тироксина.
Нечасто: Повышение концентрации глюкозы, повышение концентрации магния, повышение активности щелочной фосфатазы Реакции, отмеченные как имеющие неизвестную частоту встречаемости, были отмечены в пострегистрационный период.

Отдельные нежелательные реакции
Повышение активности печеночных трансаминаз, в пять раз и более превышающее верхнюю границу нормальных значений, клиническая картина гепатита и желтухи развивались у пациентов, получающих ритонавир в качестве монотерапии или ритонавир в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.
Показатели метаболизма
Увеличение массы тела, а также повышение концентрации липидов и глюкозы в крови могут наблюдаться во время проведения антиретровирусной терапии. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала комбинированной антиретро вирусной терапии могут развиваться воспалительные реакции на протекающие бессимптомно или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщалось о случаях развития аутоиммунных нарушений (таких как болезнь Грейвса); тем не менее, время их развития сильно варьируется, и они могут развиваться через много месяцев после начала терапии.
У пациентов, получавших терапию ритонавиром, включая тех, у кого развивалась гипертриглицеридемия, наблюдались случаи развития панкреатита (в некоторых случаях со смертельным исходом). Пациенты с ВИЧ-инфекцией на поздней стадии могут быть в группе риска повышенного содержания триглицеридов крови и развития панкреатита.
Также регистрировались случаи остеонекроза, в частности, у пациентов с общеизвестными факторами риска, с ВИЧ-инфекцией на поздней стадии или длительно получающих комбинированную антиретровирусную терапию. Их частота встречаемости неизвестна.
Дети
Профиль безопасности ритонавира у детей в возрасте от 3 лет и старше сходен с таковым у взрослых.

Лечение передозировки препаратом Миробивир должно включать общие поддерживающие меры, включающие мониторинг основных показателей жизнедеятельности и наблюдение за клиническим статусом пациента. Специфический антидот при передозировке препаратом Миробивир отсутствует.

Факторы риска прогрессирования COVID-19 до тяжелого течения
Ряд сопутствующих заболеваний увеличивают риск прогрессирования COVID-19 до тяжелого течения, в том числе: возраст больше 60 лет, ожирение (ИМТ 30 кг/м2), сахарный диабет, хроническая болезнь почек, тяжелые заболевания сердечно-сосудистой системы, хроническая обструктивная болезнь легких, активные злокачественные новообразования.
Применение препарата Миробивир возможно только под наблюдением врача.
При развитии побочного действия необходимо сообщать об этом в установленном порядке для осуществления мероприятий по фармаконадзору.
При назначении лекарственного препарата Миробивир женщинам, способным к деторождению (в том числе в постменопаузе менее 2-х лет), необходимо подтвердить отрицательный результат теста на беременность до начала лечения. Повторный тест на беременность необходимо провести после окончания приема лекарственного препарата.
Женщинам детородного возраста следует избегать беременности во время лечения и в течение 7 дней после завершения лечения препаратом Миробивир.
Применение ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя может снизить эффективность комбинированных гормональных контрацептивов. Пациенткам, использующим комбинированные гормональные контрацептивы, следует рекомендовать использовать эффективный альтернативный метод контрацепции или дополнительный барьерный метод контрацепции во время лечения и до окончания одного полного менструального цикла после прекращения приема препарата Миробивир. Исходя из возможности развития побочных реакций у младенца, грудное вскармливание не рекомендуется во время лечения и в течение 7 дней после последней дозы лекарственного препарата Миробивир.
Риск серьезных побочных реакций из-за взаимодействия с другими лекарственными средствами
Прием препарата Миробивир, являющего ингибитором CYP3A, у пациентов, получающих лекарственные средства, метаболизируемых CYP3A, или начало приема лекарственных средств, метаболизируемых CYP3A, у пациентов, уже получающих препарат Миробивир, может повысить концентрацию лекарственных средств в плазме крови, метаболизируемых CYP3A.
Начало приема лекарственных препаратов, которые ингибируют или индуцируют CYP3A, может увеличить или уменьшить концентрацию препарата Миробивир соответственно.
Эти взаимодействия могут привести к:
- Клинически значимым побочным реакциям, потенциально приводимым к тяжелым, опасным для жизни или смертельным исходам в результате повышенного воздействия сопутствующих лекарственных средств;
- Клинически значимым побочным реакциям, вызванным повышенным воздействием препарата Миробивир;
- Потере терапевтического эффекта препарата Миробивир и возможному развитию вирусной резистентности.
Взаимодействие нирматрелвир/ритонавир представлено в раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами". Следует учитывать возможность взаимодействия с другими лекарственными средствами до и во время терапии препаратом Миробивир. Во время терапии препаратом Миробивир следует пересмотреть сопутствующие лекарственные средства, и пациент должен находиться под наблюдением на предмет побочных реакций, связанных с сопутствующими лекарственными средствами.
Тяжелая почечная недостаточность
Клинические данные о пациентах с тяжелой почечной недостаточностью (включая пациентов с терминальной почечной недостаточностью (ТПН)) отсутствуют. Основываясь на фармакокинетических данных (см. "Фармакологические свойства"), применение препарата Миробивир у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью может привести к чрезмерному воздействию с потенциальной токсичностью. На данном этапе не удалось разработать никаких рекомендацией в отношении корректировки дозы до проведения специального расследования. Поэтому препарат Миробивир не следует применять пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (рСКФ менее 30 мл/мин, включая пациентов с ТПН, находящихся на гемодиализе).
Тяжелая печеночная недостаточность
Фармакокинетические и клинические данные у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью отсутствуют. Поэтому препарат Миробивир не следует применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.
Гепатотоксичность
У пациентов, получавших ритонавир, наблюдалось повышения уровня печеночных трансаминаз, клинический гепатит и желтуха. Поэтому следует соблюдать осторожность при назначении препарата Миробивир пациентам с уже существующими заболеваниями печени, нарушениями ферментов печени или гепатитом.
Риск развития резистентности к ВИЧ-1
Поскольку нирматрелвир назначается одновременно с ритонавиром, то может возникнуть риск развития устойчивости ВИЧ-1 к ингибиторам протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) у лиц с неконтролируемой или недиагностированной инфекцией ВИЧ-1.
Вспомогательные вещества
Таблетки нирматрелвира содержат лактозу. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, общей недостаточностью лактазы или нарушением всасывания глюкозы-галактозы не следует принимать это лекарство.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
Влияние нирматрелвира на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не изучено.

Препарат Миробивир (нирматрелвир/ритонавир) является ингибитором CYP3A и может повышать концентрацию в плазме лекарственных средств, которые в основном метаболизируются CYP3A. Лекарственные средства, которые экстенсивно метаболизируются CYP3A и имеют высокий уровень метаболизма при первом прохождении, по-видимому, наиболее подвержены значительному увеличению экспозиции при совместном применении с нирматрелвиром/ритонавиром. Таким образом, противопоказано одновременное применение нирматрелвира/ритонавира с лекарственными средствами, клиренс которых сильно зависит от изофермента CYP3A и для которых повышенные концентрации в плазме крови связаны с серьезными и/или опасными для жизни явлениями.
Ритонавир обладает высоким сродством к нескольким изоформам цитохрома P450 (CYP) и может ингибировать окисление в следующем порядке: CYP3A4 более CYP2D6.
Ритонавир также имеет высокое сродство к P-гликопротеину (P-gp) и может ингибировать этот переносчик.
Ритонавир может индуцировать глюкуронизацию и окисление с помощью CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19, тем самым усиливая биотрансформацию некоторых лекарственных средств, метаболизирующихся этими путями, что может привести к снижению системного воздействия таких лекарственных средств, и снизить или сократить их терапевтический эффект.
Одновременное введение других субстратов CYP3A4, которое может привести к потенциально значимому взаимодействию, следует рассматривать только в том случае, если польза превышает риск.
Нирматрелвир и ритонавир являются субстратами CYP3A, поэтому лекарственные средства, индуцирующие CYP3A, могут снижать концентрации нирматрелвира и ритонавира в плазме и снижать терапевтический эффект препарата Миробивир.
В качестве консервативной меры, для препарата Миробивир следует применять лекарственные взаимодействия, относящиеся к ритонавиру, используемому при хронической ВИЧ-инфекции (600 мг два раза в день, когда он первоначально использовался в качестве антиретровирусного средства, и 100 мг два раза в день, который в настоящее время используется в качестве усилителя фармакокинетики с антиретровирусными средствами). Будущие исследования могут позволить скорректировать рекомендации, касающиеся лекарственного взаимодействия, с учетом 5-дневной продолжительности лечения препаратом Миробивир.
Влияние других лекарственных средств на нирматрелвир
Одновременный прием нескольких пероральных доз итраконазола по 200 мг увеличивал AUCtau и Cmax нирматрелвира. Отношения скорректированных средних геометрических (90% ДИ) для AUCtau и Cmax нирматрелвира составили 138,82% (129,25%, 149,11%) и 118,57% (112,50%, 124,97%), соответственно, при одновременном применении нирматрелвира/ритонавира с многократными дозами итраконазола по сравнению с монотерапией нирматрелвиром/ритонавиром.
Совместное введение нескольких пероральных доз карбамазепина по 300 мг снижало AUCinf и Cmax нирматрелвира. Отношения скорректированных средних геометрических для AUCinf и Cmax нирматрелвира (90% ДИ) составили 44,50 % (90 % ДИ: 33,77 %, 58,65 %) и 56,82 % (90 % ДИ: 47,04 %, 68,62 %) соответственно, после совместного введения нирматрелвира/ритонавира 300 мг/100 мг с многократными пероральными дозами карбамазепина по сравнению с нирматрелвиром/ритонавиром, вводимым отдельно.