Противоопухолевое средство, протеинкиназы ингибитор. Осимертиниб является ингибитором тирозинкиназы. Это необратимый ингибитор тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), эффективный при наличии сенсибилизирующих мутаций гена EGFR и мутации Т790М. связанной с развитием резистентности к ингибиторам тирозинкиназы. В исследованиях in vitro было продемонстрировано, что осимертиниб обладает высокой активностью и ингибирующим действием в отношении EGFR во всех клинически значимых клеточных линиях немелкоклеточного рака легкого (HMPЛ), несущих сенсибилизирующие мутации EGFR и мутацию резистентности Т790М (кажущиеся полумаксимальные ингибирующие концентрации (IC50) 6-54 нмоль по отношению к фосфорилированному EGFR). Это приводит к подавлению клеточного роста, при этом значительно меньшая активность наблюдается в отношении клеточных линий, имеющих дикий тип EGFR (кажущиеся IC50 480 нмоль - 1.8 мкмоль по отношению к фосфорилированному EGFR). In vivo пероральный прием осимертиниба сопровождается уменьшением размера опухоли как в ксенографтах HMPЛ с активирующими мутациями EGFR и мутацией Т790М, так и в моделях опухолей легкого у трансгенных мышей.

В 1 покрытой пленочной оболочкой таблетке содержатся: 
действующее вещество: осимертиниба мезилат – 47,7 или 95,4 мг, что эквивалентно 40 или 80 мг осимертиниба соответственно; вспомогательные компоненты: натрия стеарилфумарат, целлюлоза микрокристаллическая, маннитол, гипролоза с низкой степенью замещения; пленочная оболочка: поливиниловый спирт, макрогол 3350, титана диоксид, краситель железа оксид красный (Е172), краситель железа оксид желтый (Е172), краситель железа оксид черный (Е172), тальк.

Фармакокинетические взаимодействия. Мощные индукторы изофермента CYP3A4 могут уменьшить экспозицию осимертиниба. Осимертиниб может повысить экспозицию субстратов белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Активные вещества, которые могут повысить концентрацию осимертиниба в плазме. Исследования in vitro показали, что I фаза метаболизма осимертиниба протекает, в основном, с помощью изоферментов CYP3A4 и CYP3A5. В клиническом фармакокинетическом исследовании у пациентов, одновременно принимавших осимертиниб и итраконазол 200 мг два раза в сутки (мощный ингибитор CYP3A4), не отмечено клинически значимого влияния на экспозицию осимертиниба (площадь под кривой зависимости концентрации от времени (AUC) увеличилась на 24%, а Сmах понизилась на 20%). Поэтому ингибиторы CYP3A4, вероятно, не оказывают влияния на экспозицию осимертиниба. Дополнительные катализирующие ферменты не идентифицированы. Активные вещества. которые могут понизить концентрацию осимертиниба в плазме. В клиническом фармакокинетическом исследовании значение AUC осимертиниба в равновесном состоянии понижалось на 78% у пациентов при одновременном применении с рифампицином (600 мг в сутки в течение 21 суток). Подобным образом, экспозиция метаболита AZ5104 уменьшалась на 82% (AUC) и 78% (Сшах). Совместное применение мощных индукторов CYP3A (например, фенитоин, рифампицин и карбамазепин) с препаратом Тагриссо противопоказно. Умеренные индукторы CYP3A4 (например, бозетан, эфавиренз, этравирин, модафинил) могут также снижать экспозицию осимертиниба, поэтому, следует с осторожностью применять их одновременно с осимертинибом, и, по возможности, избегать такой комбинации препаратов. Клинические данные, позволяющие рекомендовать коррекцию дозы препарата Тагриссо, отсутствуют. Прием препаратов зверобоя продырявленного на фоне терапии препаратом Тагриссо противопоказан. Влияние препаратов, снижающих кислотность желудочного сока, на осимертиниб. В клиническом фармакокинетическом исследовании совместное применение омепразола не приводило к клинически значимым изменениям экспозиции осимертиниба. Препараты, изменяющие рН желудка, можно применять одновременно с препаратом Тагриссо без ограничений. Активные вещества, на концентрацию в плазме которых может влиять препарат Тагриссо. По данным исследований in vitro осимертиниб является конкурентным ингибитором BCRP транспортеров. В клиническом фармакокинетическом исследовании совместное применение препарата Тагриссо с розувастатином (чувствительным субстратом BCRP) повышало AUC и Стах розувастатина на 35% и 72%, соответственно. Необходимо тщательное наблюдение за пациентами, принимающими препараты, распределение которых зависит от BCRP, с узким терапевтическим индексом, на фоне терапии препаратом Тагриссо для исключения симптомов нарушения переносимости данных медикаментов в результате их возросшей экспозиции. В клиническом фармакокинетическом исследовании одновременное применение препарата Тагриссо с симвастатином (чувствительным субстратом CYP3A4) понижало AUC и Сmах симвастатина на 9% и 23%, соответственно. Эти изменения достаточно малы и, вероятно, не имеют клинического значения. Маловероятно возникновение фармакокинетических взаимодействий с субстратами изофермента CYP3A4. Не изучались взаимодействия с ферментами, регулируемыми PXR, кроме CYP3A4. Нельзя исключать риск снижения экспозиции гормональных контрацептивов при одновременном применении с препаратом Тагриссо.

В клинических исследованиях I/II фазы ограниченное количество пациентов получали препарат в суточных дозах до 240 мг, при этом не было выявлено дозолимитирующей токсичности. У пациентов, получавших в этих исследованиях препарат Тагриссо в суточных дозах 160 мг и 240 мг, наблюдалось повышение частоты и тяжести некоторых типичных для ингибиторов тирозинкиназы EGFR нежелательных явлений (в основном, диареи и кожной сыпи), по сравнению с дозой 80 мг. Информация о случайных передозировках препарата у пациентов ограничена. Все случаи представляли собой отдельные эпизоды приема по ошибке пациентами дополнительной суточной дозы препарата Тагриссо без клинических последствий. Специфическое лечение передозировки препарата Тагриссо отсутствует. При подозрении на передозировку прием препарата Тагриссо следует приостановить и начать симптоматическую терапию.

Терапию препаратом Тагриссо следует начинать под контролем врача, имеющего опыт лечения противоопухолевыми лекарственными препаратами. До назначения препарата Тагриссо у пациентов с местно-распространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого должна быть подтверждена мутация Т790М в гене EGFR. Определение мутации Т790М в гене EGFR необходимо проводить с помощью валидированного теста. Дозы. Рекомендуемая доза осимертиниба - 80 мг один раз в сутки. Терапию продолжают до наступления прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. Препарат следует принимать ежедневно в одно и то же время вне зависимости от приема пищи. В случае пропуска приема препарата пропущенную дозу следует принять в том случае, если до времени приема следующей дозы осталось не менее 12 часов. Коррекция дозы препарата. В зависимости от индивидуальной переносимости препарата и нежелательных реакций, может потребоваться приостановка терапии и/или снижение дозы препарата. Рекомендуемая сниженная доза препарата составляет 40 мг один раз в сутки. В случае развития нежелательных реакций коррекцию дозы Тагриссо производят с учетом органа-мишени и конкретного побочного действия: пневмонит или интерстициальная болезнь легких: требуется прекращение терапии препаратом; удлинение интервала QTc на электрокардиограмме (ЭКГ) более 500 мсек, отмеченное как минимум двукратно (при повторных регистрациях ЭКГ): временная отмена Тагриссо. После достижения длительности интервала QTc менее 481 мсек или исходного значения QTc, если оно составляло не менее 481 мсек, лечение возобновляют с приема препарата в дозе 40 мг; удлинение интервала QTc, сопровождающееся симптомами серьезной аритмии: требуется отмена терапии; третья степень любой нежелательной реакции и выше: прекращение применения таблеток на период до 21 дня. Если за этот период степень возникшего побочного действия снизилась до 0–2 степени, лечение можно возобновить, используя прежнюю дозу (80 мг) или сниженную (40 мг). Если степень нежелательного явления за 21 день перерыва не снизилась до второй степени и ниже, терапию Тагриссо следует полностью прекратить. Особые группы пациентов. Не требуется корректировать дозу препарата в зависимости от возраста, массы тела, пола, этнической принадлежности и статуса курения. Пациенты с нарушением функции печени. Клинические исследования по изучению фармакокинетики у пациентов с нарушением функции печени не завершены. Пациентам с нарушением функции печени легкой степени тяжести (концентрация общего билирубина не превышает ВГН, активность аспартатаминотрансферазы (ACT) превышает ВГН, или концентрация общего билирубина превышает ВГН, но менее 1,5 ВГН при любом значении активности ACT) коррекция дозы не рекомендуется, но следует с осторожностью применять препарат Тагриссо у таких пациентов. Эффективность и безопасность осимертиниба у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени не изучалась, поэтому применение препарата Тагриссо у таких пациентов противопоказано. Пациенты с нарушением функции почек. Клинические исследования по изучению фармакокинетики у пациентов с нарушением функции почек не завершены. Корректировать дозу препарата пациентам с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести не рекомендуется. Данные о применении осимертиниба у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени ограничены. Безопасность и эффективность осимертиниба не были установлены у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (клиренс креатинина, рассчитанный по формуле Коккрофта-Гаулта, менее 15 мл/мин) или получающих диализ, поэтому применение препарата Тагриссо у таких пациентов противопоказано. Дети. Безопасность и эффективность препарата Тагриссо у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют. Способ применения. Внутрь. Таблетки следует проглатывать целиком, запивая водой. Не следует делить, дробить или разжевывать таблетки. Если пациенту сложно проглатывать таблетку, ее можно диспергировать в 50 мл негазированной воды. Другие жидкости использовать нельзя. Таблетку необходимо опустить в воду, не измельчая, помешивать до полного разрушения и тут же выпить полученную суспензию. Остатки смешать с дополнительными 100 мл воды и выпить полученную суспензию. Не следует использовать другие жидкости. Суспензию препарата Тагриссо также можно вводить через назогастральный зонд. В этом случае суспензию готовят аналогичным способом, но таблетку диспергируют в 15 мл воды, а остатки препарата смешивают еще с 15 мл воды. Полученные 30 мл суспензии препарата необходимо ввести согласно инструкции производителя назогастрального зонда и промыть зонд соответствующим объемом воды. Диспергированный препарат и растворенные остатки следует ввести в течение 30 минут от момента погружения таблеток в воду. Применение при беременности и в период грудного вскармливания. Контрацепция у мужчин и женщин. Женщины с сохраненным репродуктивным потенциалом должны избегать наступления беременности во время терапии препаратом Тагриссо. Пациентам следует рекомендовать использовать эффективную контрацепцию и после завершения лечения данным препаратом: в течение, как минимум, 2 месяцев после окончания терапии для женщин и 4 месяцев для мужчин. Нельзя исключать риск снижения экспозиции гормональных контрацептивов. Период беременности. Отсутствуют данные о применении осимертиниба у беременных женщин. Исследования на животных показали наличие репродуктивной токсичности (эмбриолетальность, задержка развития плода, смерть новорожденных). Учитывая механизм действия и доклинические данные, применение осимертиниба в период беременности может причинить вред плоду. Не следует применять препарат Тагриссо во время беременности. Период грудного вскармливания. Неизвестно, выделяется ли осимертиниб или его метаболиты в грудное молоко. Недостаточно сведений об экскреции осимертиниба или его метаболитов в молоко животных. Однако осимертиниб и его метаболиты обнаруживались у щенков, получавших грудное вскармливание, что оказывало отрицательное влияние на их рост и выживание. Нельзя исключать риск для детей, получающих грудное вскармливание. Необходимо прекратить грудное вскармливание во время терапии препаратом Тагриссо. Фертильность. Отсутствуют данные о влиянии препарата Тагриссо на фертильность человека. Согласно результатам исследований, проведенных на животных, осимертиниб влияет на мужские и женские репродуктивные органы, и может снижать фертильность.

Повышенная чувствительность к осимертинибу или любому из компонентов препарата. 
Беременность и период грудного вскармливания. 
Нарушение функции почек тяжелой степени, терминальная стадия хронической почечной недостаточности, включая пациентов на гемодиализе. 
Нарушение функции печени средней и тяжелой степени. 
Дети и подростки в возрасте до 18 лет (данные отсутствуют). 
Прием препаратов зверобоя продырявленного на фоне терапии препаратом Тагриссо противопоказан. 
Совместное применение мощных индукторов CYP3A (например, фенитоин. Рифампицин и карбамазепин). 
С осторожностью:
Интерстициальное заболевание легких, удлинение интервала QTc, совместное применение с умеренными индукторами CYP3A4 (например, бозетан, эфавиренз, этравирин, модафинил).Беременность и лактация: 
Контрацепция у мужчин и женщин 
Женщины с сохраненным репродуктивным потенциалом должны избегать наступления беременности во время терапии препаратом Тагриссо. Пациентам следует рекомендовать использовать эффективную контрацепцию и после завершения лечения данным препаратом: в течение, как минимум, 2 месяцев после окончания терапии для женщин и 4 месяцев для мужчин. Нельзя исключать риск снижения экспозиции гормональных контрацептивов. 
Период беременности 
Отсутствуют данные о применении осимертиниба у беременных женщин. Исследования на животных показали наличие репродуктивной токсичности (эмбриолетальность, задержка развития плода, смерть новорожденных). Учитывая механизм действия и доклинические данные, применение осимертиниба в период беременности может причинить вред плоду. Не следует применять препарат Тагриссо во время беременности. 
Период грудного вскармливания 
Неизвестно, выделяется ли осимертиниб или его метаболиты в грудное молоко. Недостаточно сведений об экскреции осимертиниба или его метаболитов в молоко животных. Однако осимертиниб и его метаболиты обнаруживались у щенков, получавших грудное вскармливание, что оказывало отрицательное влияние на их рост и выживание. Нельзя исключать риск для детей, получающих грудное вскармливание. Необходимо прекратить грудное вскармливание во время терапии препаратом Тагриссо. 
Фертильность 
Отсутствуют данные о влиянии препарата Тагриссо на фертильность человека. Согласно результатам исследований, проведенных на животных, осимертиниб влияет на мужские и женские репродуктивные органы, и может снижать фертильность. 

Определение статуса мутации T790M в гене EGFR. При рассмотрении вопроса о назначении препарата Тагриссо в качестве терапии местно- распространенного или метастатического HMPЛ, важно определить статус мутации Т790М в гене EGFR. Статус мутации Т790М необходимо определять в опухолевой ДНК, полученной из образца ткани опухоли, или в циркулирующей опухолевой ДНК, полученной из образца плазмы крови, с помощью валидированного теста. Следует использовать только надежные, обоснованные и чувствительные методы исследования с подтвержденной диагностической значимостью в определении статуса мутации Т790М в ДНК опухоли (выделенной из образца ткани опухоли или плазмы крови). Выявление у пациента мутации Т790М в ткани опухоли или плазме крови свидетельствует о наличии показания для применения препарата Тагриссо. В случае отрицательного результата тестирования плазмы крови рекомендуется определение мутации в ткани опухоли для исключения возможного ложноотрицательного результата при анализе циркулирующей опухолевой ДНК. Интерстициальная болезнь легких. При применении препарата Тагриссо в клинических исследованиях регистрировались тяжелые, жизнеугрожающие и летальные случаи интерстициальной болезни легких или сходных нежелательных реакций (например, пневмонит). В большинстве случаев при прекращении терапии состояние пациента улучшалось, или данная нежелательная реакция разрешалась. В клинические исследования не включались пациенты с интерстициальной болезнью легких в анамнезе, интерстициальной болезнью легких, вызванной приемом лекарственных препаратов, лучевым пневмонитом, требующим назначения глюкокортикостероидов. а также с любыми клиническими симптомами интерстициального заболевания легких. Интерстициальная болезнь легких или сходные нежелательные реакции (например, пневмонит) отмечены у 3,5% пациентов и привели к летальному исходу у 0,6% из 833 пациентов, получавших препарат Тагриссо в клинических исследованиях AURA. Частота интерстициальной болезни легких составила 8,2% у японцев, 1,9% у других пациентов азиатской популяции и 2,9% у пациентов неазиатского происхождения. Следует внимательно оценивать всех пациентов с острым развитием и/или необъяснимым ухудшением легочных симптомов (одышка, кашель, повышение температуры тела), чтобы исключить интерстициальную болезнь легких. Терапию препаратом Тагриссо следует приостановить на период обследования для уточнения этих симптомов. Если диагностирована интерстициальная болезнь легких, необходимо отменить терапию препаратом Тагриссо и начать соответствующее лечение. Удлинение интервала QTc. При приеме препарата Тагриссо наблюдается удлинение интервала QTc. Удлинение интервала QTc может повысить риск развития желудочковых тахиаритмий (например, желудочковая тахикардия типа «пируэт») или наступления внезапной смерти. В исследованиях AURAex или AURA 2 не зарегистрировано нежелательных явлений, связанных с нарушением ритма сердца. Пациенты с клинически значимыми нарушениями ритма и проводимости при регистрации ЭКГ в покое (например, значение интервала QTc более 470 мсек), были исключены из этих исследований. По возможности, следует избегать применения осимертиниба у пациентов с врожденным синдромом удлиненного интервала QT. Пациентам с хронической сердечной недостаточностью, нарушениями электролитного состава и пациентам, принимающим препараты, удлиняющие интервал QTc, следует периодически выполнять ЭКГ и определять концентрацию электролитов. Терапию необходимо приостановить у пациентов со значениями интервала QTc выше 500 мсек, выявленными хотя бы двукратно при повторных регистрациях ЭКГ, до уменьшения длительности интервала QTc менее 481 мсек или до исходного значения (если исходная длительность интервала QTc была не менее 481 мсек), а затем возобновить терапию с уменьшенной дозы препарата. Если на фоне удлинения интервала QT развивается желудочковая тахикардия по типу «пируэт», полиморфная желудочковая тахикардия или признаки/симптомы тяжелого нарушения ритма сердца, терапию осимертинибом следует отменить. Нарушения сократимости сердца. Снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) не менее чем на 10% и до уровня менее 50% было отмечено у 4,0% пациентов (26/655), получавших препарат Тагриссо в клинических исследованиях, у которых ФВЛЖ оценивалась до начала терапии и, по крайней мере, однократно во время терапии. Доступные данные клинических исследований не позволяют сделать вывод о причинно-следственной связи снижения сократимости сердца с приемом препарата Тагриссо. Пациентам с факторами риска заболеваний сердца и сопуствующими состояниями, которые могут повлиять на ФВЛЖ. а также пациентам, у которых во время лечения возникают значимые кардиологические симптомы, следует контролировать функцию сердечно-сосудистой системы, в том числе, ФВЛЖ до начала лечения и на фоне терапии. Кератит. Кератит был отмечен у 0,7% (n=6) из 833 пациентов, получавших препарат Тагриссо в исследованиях AURA. При появлении возможных симптомов кератита, таких как острое развитие или усиление воспаления глаз, слезотечения, светочувствительности, нечеткости зрения, боли в глазах и/или покраснения глаз необходимо срочно обратиться к офтальмологу. Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами. Препарат Тагриссо не оказывает влияния на способность к управлению транспортными средствами и механизмами.

Местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого с мутацией Т790М в гене рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) у взрослых пациентов.

Обзор профиля безопасности 
Информация о профиле безопасности препарата Тагриссо отражает опыт его применения у 690 пациентов НМРЛ с мутацией Т790М, которые ранее получали терапию ингибитором тирозинкиназы EGFR. Все эти пациенты принимали препарат в дозе 80 мг в сутки в рандомизированном исследовании III фазы (вторая линия терапии в исследовании AURA 3) и двух исследованиях, проводимых в одной группе (AURAex и вторая или последующие линии терапии в исследовании AURA 2). Большинство нежелательных реакций были 1 или 2 степени тяжести. Наиболее частыми нежелательными лекарственными реакциями были диарея (44%) и сыпь (41%). Нежелательные явления 3 и 4 степени тяжести в обоих исследованиях составили 26% и 2%, соответственно, 2,3%пациентов, получавших препарат Тагриссо в дозе 80 мг в сутки, потребовалось снижение дозы из-за развития нежелательных лекарственных реакций. У 6,5% пациентов терапия была прекращена из-за развития нежелательных реакций или отклонений в лабораторных показателях. 
Описание некоторых нежелательных реакций 
Интерстициальная болезнь легких 
В исследованиях AURA частота интерстициальной болезни легких составила 8,2% у японских пациентов, 1,9% у других азиатских пациентов и 2,9% у неазиатских пациентов. Медиана времени до начала развития интерстициальной болезни легких и сходных нежелательных реакций составила 2,8 месяцев (см. раздел "Особые указания"). 
Удлинение интервала QTc 
Из 833 пациентов, получавших препарат Тагриссо 80 мг в исследованиях AURA, у 6 (0,7%) было отмечено значение интервала QTc более 500 мсек, а у 24 пациентов (2,9%) значение интервала QTcувеличилось более чем на 60 мсек от исходного значения. По данным фармакокинетического анализа, предполагается увеличение интервала QTc при увеличении концентрации препарата. Нарушений сердечного ритма, связанных с удлинением интервала QTc, в исследованиях AURA не отмечено (см. разделы "Фармакодинамика" и "Особые указания"). 
Нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта 
В исследованиях AURA диарея была отмечена у 43,5% пациентов, из которых у 36.8% была отмечена токсичность 1 степени, у 5,5% - 2 степени, у 1,0% - 3 степени. Проявлений токсичности 4 или 5 степени отмечено не было. Снижение дозы потребовалось 0,3% пациентов, временное прекращение приема препарата - 0,7% пациентов. В одном случае (0,1%) терапия была отменена. В исследовании AURA 3 медиана времени до начала нежелательного явления составила 22 дня, а средняя продолжительность для явления 2 степени - 5,5 дней. 
Пациенты пожилого возраста 
В исследовании AURA 3 (N=279), 41% пациентов были в возрасте 65 лет и старше; из них 15% были в возрасте 75 лет и старше. У пациентов в возрасте 65 лет и старше, по 
сравнению с пациентами в возрасте до 65 лет, чаще наблюдались нежелательные реакции, приводившие к изменению режима дозирования (приостановка терапии или отмена препарата) (5,3% и 4,2%, соответственно). Типы нежелательных реакций в зависимости от возраста не отличались. У пациентов более пожилого возраста чаще отмечались реакции 3 степени и выше, по сравнению с пациентами более молодого возраста (5,3% по сравнению с 2,4%). Эффективность терапии в этой группе пациентов не отличалась от таковой у более молодых пациентов. В исследованиях II фазы AURA были получены согласующиеся данные по эффективности и безопасности. 

При температуре не выше 25 °С. 
Хранить в недоступном для детей месте.

Да