Янумет Лонг – комбинированный гипогликемический препарат, механизм действия которого обусловлен свойствами двух активных компонентов – метформина и ситаглиптина.
Метформин относится к классу бигуанидов, оказывает взаимодополняющее (комплементарное) действие, направленное на улучшение контроля гликемии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Он обладает пролонгированным высвобождением, толерантность к глюкозе повышается в результате снижения базальной и постпрандиальной концентрации глюкозы в плазме крови.
В отличие от других классов пероральных гипогликемических препаратов механизм фармакологического действия метформина заключается в понижении синтеза глюкозы в печени и всасывании глюкозы в кишечнике. Также метформин путем усиления периферического захвата и утилизации глюкозы увеличивает чувствительность к инсулину.
По сравнению с производными сульфонилмочевины он не вызывает гипогликемию и гиперинсулинемию у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и у здоровых людей (кроме особых случаев).
На фоне лечения метформином секреция инсулина не изменяется, при этом уровень содержания инсулина натощак и его суточный показатель концентрации в плазме крови обычно могут понижаться.
Ситаглиптин при пероральном приеме является сильным, активным, высокоселективным ингибитором фермента дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), применяемым для лечения сахарного диабета 2 типа.
Фармакологические эффекты всех ингибиторов ДПП-4 вызваны активацией инкретинов. В результате ингибирования ситаглиптином фермента ДПП-4 повышается концентрация таких известных активных гормонов семейства инкретинов, как глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП) и глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1). Инкретины входят в состав внутренней физиологической системы регуляции гомеостаза глюкозы. Поэтому при нормальном или повышенном уровне глюкозы крови ГИП и ГПП-1 потенцируют синтез и секрецию инсулина бета-клетками поджелудочной железы.
Кроме этого, ГПП-1 подавляет секрецию глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы, снижая, таким образом, синтез глюкозы в печени (глюконеогенез). Терапевтические концентрации ситаглиптина не подавляют активность родственных ферментов ДПП-8 или ДПП-9.
По фармакологическому действию и химической структуре ситаглиптин отличается от аналогов ГПП-1, производных сульфонилмочевины или меглитинидов, инсулина, бигуанидов, ингибиторов альфа-глюкозидазы, агонистов гамма-рецепторов, активируемых пероксисомными пролифераторами (PPAR-γ), и аналогов амилина. После приема внутрь одной дозы ситаглиптина у больных сахарным диабетом 2 типа активность фермента ДПП-4 подавляется на 24 часа. В течение этого периода происходит увеличение в 2–3 раза концентрации циркулирующих активных гормонов ГПП-1 и ГИП, повышение уровня инсулина и С-пептида в плазме крови, наблюдается понижение концентрации глюкагона, концентрации глюкозы натощак. Амплитуда колебаний концентрации глюкозы уменьшается как после пероральной нагрузки глюкозой, так и после приема пищи.
Результаты клинических исследований III фазы у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, которые длились 18 и 24 недели с применением ситаглиптина в дозе 100 мг в день, продемонстрировали значительное улучшение функции бета-клеток поджелудочной железы. Об этом свидетельствовали соответствующие изменения нескольких маркеров, включая индекс инсулинорезистентности бета-клеток (HOMA-β), который позволяет оценить функциональную активность бета-клеток поджелудочной железы, соотношение проинсулина и инсулина, реакцию бета-клеток поджелудочной железы по результатам глюкозотолерантного теста.
Согласно данным клинических исследований II фазы, терапевтический эффект при приеме ситаглиптина в дозе 50 мг 2 раза в день сопоставим с гликемическим контролем, достигнутым при его однократном приеме в дозе 100 мг.
Установлено, что на фоне монотерапии ситаглиптином или метформином после приема пищи средневзвешенное значение нарастающей концентрации активного гормона ГПП-1 увеличивается примерно в 2 раза в течение 4 часов.
При комбинации ситаглиптина и метформина суммирование их эффекта способствует увеличению концентрации активного гормона ГПП-1 приблизительно в 4 раза по сравнению с плацебо. После приема только ситаглиптина вследствие ингибирования фермента ДПП-4 происходит увеличение концентрации только активного гормона ГПП-1, а прием только метформина сопровождается симметричным увеличением концентрации активного и общего гормона ГПП-1.
Эти сведения указывают на различные механизмы действия активных веществ, отвечающие за увеличение концентрации активного гормона ГПП-1, и на то, что именно ситаглиптин увеличивает концентрацию активного гормона ГИП. Прием ситаглиптина не сопровождается снижением концентрации глюкозы в крови или развитием гипогликемии у здоровых лиц.
Это позволяет сделать предположение о том, что глюкагонсупрессивный и инсулинотропный эффекты препарата являются глюкозозависимыми.
У пациентов с нормальным артериальным давлением (АД) ситаглиптин не вызывает его изменений. При артериальной гипертензии одновременное применение ситаглиптина с такими гипотензивными препаратами (один или несколько), как диуретики, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), бета-адреноблокаторы, антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА II), блокаторы кальциевых каналов, в целом переносится пациентами хорошо.
У данной категории больных было отмечено незначительное гипотензивное действие ситаглиптина в суточной дозе 100 мг. При приеме ситаглиптина в рекомендуемой дозе его влияние на электрофизиологию сердца (включая интервал QTc) не наблюдается, в том числе в момент его максимальной концентрации (Cmax) в плазме крови.
